第十一节 几种特殊类型哮喘的表现与治疗探讨
一、概述
支气管哮喘是一种常见疾病，患者以反复发作的喘息为特征。典型哮喘者诊断不难，但特殊类型哮喘，即使是医生，其误、漏诊率也很高。所以，应提高对不典型、特殊类型哮喘的认识。熟悉这些特殊类型的支气管哮喘必将提高对该病的诊治水平。下面简要介绍职业性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林哮喘、妊娠期哮喘等几种临床上常见的特殊类型哮喘诊治方面的最新进展。
二、职业性哮喘
（一）概述和基本概念
某些哮喘患者的哮喘发作或加剧与其职业有关，称之为职业性哮喘。在美国，大约15%的新发成人哮喘是职业性哮喘，预后相对较差。任何能够成为气态并被吸入的颗粒都可能成为致敏原，每年都有新的致敏原报道。致敏原常为高分子量物质，机制与IgG变态反应有关，低分子量致敏原的机制尚未阐明。虽然职业性哮喘的发作与接触工作环境密切有关，即接触工作环境导致哮喘发作，脱离工作环境后哮喘即减轻或不发作，再次接触工作环境导致哮喘再次发作。但是实际上哮喘发作与工作接触变应原的关系又是比较复杂的，如果属于速发型变态反应，工人接触变应原后几个小时，甚至几十分钟即可发生明显的哮喘；然而如果是迟发型变态反应，或者是非典型的反应模式（特别是接触低分子量化学物质如红刺松和异氰酸酯类），则从接触变应原到哮喘发作之间可能间隔较长时间，甚至有些职业性哮喘因素（如松香），即使已经脱离了变应原，哮喘仍可反复发作并持续一段较长时间。这种情况下并不能因为脱离原工作环境后哮喘不缓解，就因此否定职业性哮喘。
（二）生物和遗传标志物
许多研究都试图确定职业性哮喘相关的生物和遗传标记，设计出能够检测暴露于致病因素的标志物。免疫学指标，包括皮肤点刺试验的反应性和特异性IgE和IgG抗体可用于检测高分子量过敏原所致的职业性哮喘，比如面包师哮喘病例。至于遗传标记物，几个人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）和遗传多态性已被建议作为潜在的易感性或保护标记。尽管缺乏整体的研究设计和人群一致性，一些基因标记可以用来预测职业性哮喘易感性。在欧洲的人口，HLA DQB1 * 0503是一个易感标记物，而HLA DQB1 * 0501对于TDI-OA具有保护作用。在韩国人当中，RB1*1501-DQB1*0602-DPB1*0501单倍体对于TDI-OA是一个易感标记物。CTNNA3的多态性，已被证实在韩国人和白种人群中是TDIOA的独立遗传标记物。血清基质金属蛋白酶和维生素D结合蛋白也可以用来诊断二异氰酸甲苯酯（TDI）相关职业性哮喘，有相对较高的诊断能力。二苯基甲烷二异氰酸酯相关性职业哮喘，血清特异性IgG、铁蛋白、转铁蛋白水平是目前最好的标记物。尽管在确定生物和遗传标记对职业性哮喘的临床相关性方面已经做了很多工作，但目前在鉴别诊断早期职业性哮喘方面，这些方法与特异性吸入试验比较没有明显的优势，仍有待继续努力改进。目前现有的职业性哮喘的生物和遗传标记物主要用来识别易感工人。早期的检测可以提高治疗效果，甚至在某些工人身上预防职业性哮喘的发生。进一步的研究将需要确定职业性哮喘更好的生物标志物用于指导临床决策。此外，Lemiere C等人也积极探讨了职业性哮喘患者特异性吸入激发（SIC）与呼出气一氧化氮分数增加值（FeNO）的相关性，据我们所知，这项研究是第一次试图找出与职业性哮喘患者暴露介质后FeNO变化相关的因素。以前的研究已经发现，FeNO增加在SIC阳性患者中不一致，Piipari等人发现，受试者基线水平升高和迟发型哮喘反应在SIC后会有FeNO增加。然而，这项研究只有14例职业性哮喘，结果没有校正混杂因素。Lemiere C等人研究的结果表明，当限制于高分子量介质（HMW），在职业性哮喘调查中，FeNO是一种可靠的适合替代痰嗜酸细胞计数的方法。虽然痰嗜酸性粒细胞计数比起FeNO对由于各种药物引起的职业性哮喘被证明有一个更好的预测值比。然而，37%受试者痰细胞计数不能获得。这结果说明痰细胞计数的局限性，需要获得一个炎症的无创测量可以在大多数受试者完成。总之，虽然HMW和LMW对FeNO的影响机制不同仍有待进一步探讨，FeNO增加与通过高分子药物诱导的哮喘反应密切相关，对于HMW诱导的职业性哮喘调查中，是一种可靠的无创气道炎症检测方法。
（三）免疫治疗展望
职业过敏特异性免疫治疗和生物治疗一直是职业性哮喘治疗的热点。但目前职业性过敏性疾病的免疫治疗很少使用，只针对少数如乳胶、面粉和膜翅目毒液等致敏物质，部分原因是缺乏标准化提取物。最近分子诊断的应用可以提高新的标准化且有效提取物的制备能力，已用来进行免疫治疗，有望在这方面有所突破。分子诊断可以改善一些由IgE介导职业过敏病例的诊断，并有可能增加特异性免疫治疗中过敏原的特异性。最近一些报告显示在那些有职业性哮喘且长期暴露于致病因素的患者，奥马珠单抗治疗扮演了一个有益的角色，但还需要进一步的研究来评估这一治疗的成本效益。
三、咳嗽变异性哮喘
（一）概述及流行病学资料
咳嗽是呼吸内科门诊患者最常见的主诉，由于亚急性咳嗽患病人数多，已成为困扰医患双方的重要卫生问题。患者常因该病反复至医院就诊，大量使用抗菌药物无效或因诊断不清反复进行各种检查，对患者的工作和生活造成严重影响。咳嗽变异性哮喘（简称CVA）是以亚急性或慢性咳嗽为主要或唯一症状的一种特殊类型的哮喘，据统计资料表明，约24%的哮喘患者以咳嗽为唯一症状，儿童中约30%的干咳由CVA引起。然而，由于CVA症状不典型，临床误诊误治报道极为多见，长期经高效抗生素及常规止咳平喘药治疗无效，造成患者很大的经济和心理负担，部分病例因得不到及时治疗而发展为典型哮喘。因此及早规范化诊治非常重要。对于CVA患者以咳嗽为主要症状的机制存在不同意见：Kon等认为这类患者的喘息阈值高于典型哮喘患者，故不出现喘息症状；Mefadden认为CVA患者中央气道咳嗽受体极丰富，故表现以咳嗽为主……目前国内外对其研究在许多方面尚不深入系统。
（二）咳嗽变异性哮喘的诊断
咳嗽变异性哮喘的诊断标准依据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2009年制订并颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南》制定。
（1）亚急性或慢性咳嗽常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。
（2）支气管激发实验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜变异率>20%。
（3）支气管扩张剂、糖皮质激素治疗有效。
（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽。
（三）咳嗽变异性哮喘的治疗
目前中华医学会呼吸病学会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》推荐CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂（β2受体激动剂或氨茶碱等）即可，或用两者的复方制剂如布地奈德/福莫特罗（信必可）、氟替卡松/沙美持罗，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。对于疗程，指南推荐治疗时间不少于8周，但由于停药后复发率较高，最佳疗程尚有待探讨。但由于CVA症状不典型，许多患者，甚至临床医师对其认识不足，与典型支气管哮喘相比，规范化诊治推行及执行力度不够，许多患者难以坚持吸入ICS+LABA的长期治疗，临床复发率较高，故提高和推行临床CVA的规范化诊治，减少误诊及漏诊率、改善其预后仍是任重而道远，也是今后CVA诊治的重点所在。
四、妊娠期哮喘
（一）概述及流行病学资料
育龄期女性哮喘患者怀孕是一个十分复杂的问题，这既有妊娠对哮喘的影响，又有哮喘对妊娠和胎儿的影响，真正由妊娠本身引起哮喘的很少见。治疗妊娠期哮喘呈现出复杂的挑战性，挑战之所以复杂在于其双重性：疾病本身以及母婴双方，因为它可以对母亲和婴儿都带来有不利的后果。最近的研究表明，在怀孕期间不受控制的哮喘大大增加了围生期死亡率、子痫前期以及婴儿的早产和低出生体重。根据大量施行于美国的纵向研究的结果显示：怀孕期间的哮喘患病率呈上升趋势——在1988年和2001年之间被报道的患病率为3.2%，而在1997年到2001年间，怀孕期间的哮喘患病率被发现从3.7%升至了8.4%，实际上它的患病率可能更高，因为受到部分怀孕妇女对哮喘症状认识不足的影响。例如，在澳大利亚，孕妇的哮喘患病率报道高达12.4%，但针对目标人群设计的一份具体问卷发现在前12个月只有61.3%的女性知道疾病相关症状的存在以及疾病的恶化情况。孕期哮喘预防用药管理的选择，应该基于用药的风险与益处相对于控制不良的哮喘的风险的评估。
（二）妊娠对哮喘的影响
因为疾病与生理状态之间复杂的相互关系，妊娠期哮喘仍然是一个重大的挑战。在哮喘患者中，妊娠可以对疾病的各种临床指标有多种影响。妊娠对哮喘有不可预测的影响。妊娠中可使哮喘恶化的因素主要包括：①前列腺素、醛固酮或脱氧皮质酮与糖皮质激素受体竞争结合导致肺对皮质作用反应性降低；②前列腺素F2α介导的支气管收缩作用；③肺内胎盘主要基础蛋白浓度增加；④病毒或细菌性呼吸道感染触发哮喘；⑤胃食管反流诱发哮喘；⑥功能残气量降低和通气/灌注比的改变；⑦应激性增加。妊娠中可使哮喘改善的因素主要包括：①孕激素可介导支气管扩张；②雌激素或孕激素可介导β2肾上腺受体激动剂支气管扩张作用的增强；③降低血浆组胺水平，减少其所致的支气管收缩；④血清游离皮质醇激素增加；⑤糖皮质激素介导的β肾上腺受体反应性增加；⑥前列腺素E介导的支气管扩张作用；⑦前列腺素I2介导的支气管稳定作用；⑧内源性或外源性支气管扩张剂的半衰期增加或蛋白结合率降低。根据一项1739名患哮喘孕妇表现的研究，约30%的轻微哮喘患者进展为中度或重度的哮喘，而23%中度至重度哮喘回归到轻度哮喘。故一般认为1/3的怀孕女性将有一个相对乐观的改善结局，病情恶化的1/3，而余下的1/3在怀孕期间保持稳定。孕妇哮喘急性加重时推荐积极地治疗和强制性住院。妇产科专家和肺病专家应同时监测患者：根据临床症状的恶化情况和肺功能记录哮喘急性发作的严重程度。同时建议检测胎儿情况。妊娠期急性哮喘发作的药物治疗主要包括全身糖皮质激素，剂量与妊娠前相似，使用全身性类固醇应基于事先风险评估和潜在受益，也可以应用硫酸镁。氧疗保持血氧饱和度95%～98%。肺科医生和产科医生在分娩时成功控制哮喘发作方面一定要互相协作。妇产科专家应考虑妊娠期哮喘的一个重要方面：在分娩时约10%～20%的哮喘患者疾病急性发作。这意味着正规的药物在分娩时应继续应用。特别是，在过去一个月的妊娠期里使用全身糖皮质激素的患者应该继续使用糖皮质激素度过分娩期。另一方面，产科医生应该与肺科专家讨论产科各种药物对哮喘症状的影响后决定是否适用：例如，前列腺素F2α和甲基麦角新碱，用于产后出血的治疗，但可以引起支气管痉挛，而前列腺素E2，催产素或硫酸镁可以安全地使用于孕妇哮喘。产后哮喘应继续用药。非甾体抗炎药在哮喘和过敏的患者中应该限制使用。
Hartwig IR等人的研究表明，孕酮是维持妊娠期间母体免疫适应的关键因素，妊娠期间孕妇孕激素水平降低可能以性别依赖的方式增加儿童过敏性气道疾病的风险。这项研究提供的平移结果表明，在人类中，妊娠早期孕妇高水平的孕激素与女婴过敏性气道疾病（哮喘、过敏性鼻炎）风险降低相关，而不是男婴。故降低孕妇妊娠早期孕激素水平对女婴过敏性疾病的发生是一个重要风险因素。而动物模型表明，胎儿期补充孕激素衍生物可以改善产前应激对女婴的过敏性气道疾病严重性的不利影响。回顾国外文献，环境污染，如农药暴露，以及产前吸烟、饮食、年龄和价值都已被证实可以降低孕酮的水平。因此，降低孕妇孕激素水平可能作为一种共同特性，增加气道过敏疾病的发生风险。研究数据明确表明产前吸烟与后代患哮喘的风险增加有关联。因此在孕妇前瞻性队列研究应进行这样的深度评价以确定孕产妇孕激素水平。同时，哮喘是一种全身性炎症和氧化应激相关的气道慢性炎症性疾病，妊娠本身可以通过全身代氧化物种（ROS）的过度反应发生氧化应激。Grieger JA等人的研究表明：饮食中的抗氧化剂可以在减轻哮喘患者氧化应激中发挥作用。合理的营养膳食，可以降低妊娠期间的氧化应激也可改善妊娠期哮喘发病。
最新的研究表明，胎儿性别也可能影响孕妇哮喘的疗效。几个小样本的研究表明，如果胎儿是男性，妇女更可能少出现症状，少使用吸入糖皮质激素和缓解吸入器，有更好的肺功能。这可能是由于胎儿睾酮增加了气道平滑肌肌纤维上肾上腺素释放、干扰组胺引起的支气管收缩，保护母亲免于哮喘恶化，尤其是在第二个阶段。另一方面，女性胎儿可进一步激活哮喘相关的炎症通路，因此，可以使母亲本病的预后进一步恶化。
（三）哮喘对妊娠的影响
哮喘对妊娠的影响，主要体现在哮喘控制药物对孕妇及胎儿两方面的影响。最常用的治疗孕妇哮喘的药物是吸入性糖皮质激素（IC），长效β受体激动剂（LABA），ICS+LABA组合与短效β2受体激动剂（SABA）。吸入β2受体激动剂是孕妇哮喘最常用的药物，报告超过50%的人使用。这一类包括缓解吸入装置（短效制剂）和常规吸入装置（长效制剂，LABA）：前者可以在孕妇中安全使用，而后者安全方面的数据仍然是有限的。研究表明单用LABA和妊娠期合并高血压有潜在的关联。茶碱（C类）在一些研究中显示出支气管扩张剂的疗效。然而，治疗剂量毒性增加的风险或药物的相互作用限制了其在怀孕期间使用，茶碱治疗有时与产前子痫、早产或新生儿呼吸频率增加的高风险相关。在患有哮喘的孕妇，FDA认为最安全的吸入糖皮质激素是布地奈德，在过去的几年里已列为B类药物。然而，与吸入低剂量糖皮质激素的孕妇相比，在阈值之上增加每日剂量与胎儿畸形高风险相关。短效β受体激动剂如沙丁胺醇由于其最佳的安全性，建议在间歇性哮喘中使用。在怀孕的女性哮喘患者推荐使用全身性类固醇应基于事先风险评估和潜在受益。关于妊娠哮喘中人类单克隆抗IgE抗体的使用，如果妊娠之前使用过奥马珠单抗，则可以在妊娠后哮喘女性中继续应用（B类治疗）。由于过敏反应的高风险，不推荐在妊娠妇女中初次使用这种疗法。
五、运动性哮喘
（一）概念及发病特点
运动性哮喘也称运动性支气管痉挛（exercise‐induced broncoconstriction，EIB），是指达到一定的运动量后引起支气管痉挛而产生的哮喘，因此其发作都是急性的、短暂的，而且大多数能自行缓解。典型的表现是在体力活动开始后5～10分钟出现胸闷、咳嗽、气促和喘息，甚至明显呼吸困难，从而影响运动的继续进行。这一反应大多为短暂可逆性，约20～30分钟后可自行缓解。仅少数病例可能持续较久且需药物治疗。一般将既往有哮喘病史的患者因运动诱发的支气管痉挛称为EIA，而既往无哮喘病史者发生的类似症状则称为EIB。运动性哮喘固然均由运动引起，但运动的种类、运动持续时间、运动量和运动强度均与哮喘的发作有直接关系。运动性哮喘并非说明运动即可引起哮喘，实际上短暂的运动不但不会引起哮喘，而且还可兴奋呼吸，使支气管有短暂的扩张，肺通气功能改善，FEV1和PEF有短暂的升高。其后随着运动时间的延长，强度的增加，支气管转而发生收缩。虽然运动性哮喘常常兼发于支气管哮喘患者，但与过敏性哮喘不同，其特点为：①发病均在运动后；②有明显的自限性，发作后只需经过一定时间的安静休息即可逐渐自然恢复正常；③无外源性或内源性过敏因素参与，特异性变应原皮试阴性；④一般血清IgE水平不高。但有些学者认为，运动性哮喘常与过敏性哮喘共存，因此认为运动性哮喘与变态反应（过敏反应）存在着一些间接的关系。EIB在哮喘患者、非哮喘患者和运动员群体中普遍发生，统计数据显示60%～90%的哮喘患者存在EIB，过敏性鼻炎患者发生EIB的几率为40%，而无哮喘史或过敏史人群EIB的发病率为6%～13%，运动员EIB的发生率为10%～50%。
（二）肺功能检查方法及判断标准
临床表现疑为运动性哮喘者，应进一步做运动前后的肺功能检查，根据运动前后的肺功能变化来判断是否存在运动性哮喘，这种方法也称为运动诱发试验。常用的运动方式有跑步、自行车功率试验和平板车运动试验。以运动后FEV1较基础值下降10%作为EIB的诊断标准，也可采用最大呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）下降15%为标准。如果运动后FEV1下降20～40%，即可诊断轻度运动性哮喘，如果FEV1下降40%～65%，即为中度运动性哮喘，FEV1下降65%以上，则属重度运动性哮喘。Fuentes研究表明联合使用运动后FEV1下降10%和FEF（25%～75%）下降28%的标准，可使ECT的敏感度增加。受检患者患有严重心肺或其他影响运动的疾病则不能进行运动试验，试验时要备有适当抢救措施，应在专业医务人员指导下进行。
二氧化碳（CO2）过度通气试验（eucapnic voluntary hyperpnea，EVH）。包括冷空气下CO2过度通气和室温下CO2过度通气两种方法。本方法属于间接气道激发试验，前者让受试者过度通气含4.5%～5.5%CO2的冷空气（−12～−15℃），以改变受试者气道表面的温度和渗透压，从而诱发肥大细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞释放组胺、白三烯、前列腺素等炎症因子，导致气道平滑肌收缩。相对于组胺、乙酰甲胆碱激发试验等直接气道激发试验，EVH所引起的病理生理改变与EIB发作时的实际病理生理改变更相近，因而其对EIB患者的检测特异性及敏感性均较高，同时该试验过度通气的强度较ECT更强，且更安全，是一种更好的诊断EIB的方法，故EVH试验已被国际奥委会用来诊断运动员中的EIA，并为运动员是否在运动前服用β2受体兴奋剂提供医学证据。
高渗盐水激发试验亦为间接气道激发试验，高渗盐水使气道表面液体层离子浓度和渗透压升高，这种局部渗透环境的改变是一种强烈的刺激，可使肥大细胞脱颗粒，释放炎症介质，并可刺激平滑肌受体，使平滑肌收缩。甘露醇激发试验与EVH、高渗盐水激发试验相似，亦为间接气道激发试验，原理与高渗盐水激发试验类似，因而敏感性及特异性亦较高。
无负载跑步哮喘筛选试验（free running asthma screening test，FRAST），嘱受试者在规定的时间（一般6分钟）内进行室外快跑，分别于运动前、运动停止后3、5、10、20分钟测定PEF，若运动前后PEF下降大于15%，视为初筛运动试验阳性，可进一步进行ECT以确诊EIB。该试验可用于大规模人群筛选。
（三）治疗方法
非药物治疗主要包括：①热身运动：正式运动前先做热身运动，可以减轻发作程度。②保暖措施：室外运动时应尽量选择温暖、潮湿的环境，运动时最好戴围巾与口罩保暖。Beuther等研制一种新型热交换面罩，疗效至少与吸入沙丁胺醇预治疗相当。③体能锻炼：坚持体育锻炼可以提高运动耐力，改善肺功能，轻EIA发作程度。④饮食治疗：近年来关于饮食治疗上有很多新进展，Mickleborough等报道摄入鱼油可以减轻运动后肺功能下降，同时使炎症介质产生减少。
药物治疗：①β2受体激动剂：目前是治疗和预防EIA发作的首选药物，β2受体激动剂分为短效和长效两种，短效β2受体兴奋剂吸入数分钟后开始起效，持续4～5小时。长效β2受体兴奋剂吸入后作用时间维持>12小时。②白三烯调节药物：包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂两类。由于白三烯参与气道炎症和重构过程，因而自三烯调节剂通过对受体拮抗或者减少其生成，从而抑制其致炎作用，同时减轻支气管痉挛和产生轻度支气管扩张。③糖皮质激素类药物：对使用β2受体激动剂、白三烯调节药物无效的中重度EIA患者可考虑使用糖皮质激素。另外对于控制差的哮喘患者。应首先规律吸入糖皮质激素使哮喘得到较好的控制，才能使运动前治疗发挥作用。④色甘酸钠和尼多可罗米：可以部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，对其他炎性细胞释放介质亦有抑制作用。⑤抗组胺药物：既往报道抗组胺药物疗效不明显，近来Baki等发现例氯雷他定可以治疗EIA且副作用小。⑥磷酸二酯酶4（phosphodiesterase4，PDE4）抑制剂：是近年来研制的被用来治疗EIA的新药，该药能够抑制磷酸二酯酶4，提高cAMP浓度从而发挥治疗作用。⑦激素和β2受体激动剂复合制剂：近年来有学者将氟替卡松/沙美特罗用于治疗EIB，疗效有待进一步观察。
六、药物性哮喘
（一）基本概念及发病机制
药物性哮喘的发作是由使用某些药物引起（诱发）的，这类哮喘就叫做药物性哮喘。药物性哮喘的发生机制与哮喘本身极为相似，首先决定于患者的体质因素，即对某种药物的过敏性。因为这些药物通常是以抗原（如免疫血清）、半抗原或佐剂的身份参与机体的变态反应过程的。没有机体的易感性就不容易发生过敏性反应。但并非所有的药物性哮喘都是机体直接对药物产生过敏反应而引起的，β受体阻断剂更是如此，它是通过阻断β受体，使β1受体激动剂不能在支气管平滑肌的效应器上起作用，导致支气管痉挛，哮喘发作。可能引起哮喘发作的药物很多，常见者为：阿司匹林，β受体阻断剂（包括非选择性β受体阻断剂——普萘洛尔、噻吗洛尔和选择性β受体阻断剂），局部麻醉剂，添加剂（如酒石黄，是一种黄色燃料，广泛用作许多食品、饮料及药物制剂的着色剂），医用气雾剂中的杀菌复合物（如用作定量气雾剂的防腐剂例如氯化苯甲氢铵抗氧化剂），用于饮用酒、果汁、饮料和药物作防腐保藏剂（如亚硫酸钠）和抗生素或磺胺药（包括青霉素、磺胺药、呋喃类药）等。个别患者吸入定量的扩张支气管的气雾剂时，偶尔也可引起支气管收缩，这可能与其中的氟利昂或表面活性剂有关。免疫血清、含碘造影剂等除了可引起皮疹、发热、血管炎性反应、嗜酸性粒细胞增多和过敏性休克等全身过敏表现外，也可引起哮喘的发作，但往往被忽略。
（二）阿司匹林哮喘的发病率、典型临床表现及治疗方法
药物性哮喘中最常见的就是阿司匹林哮喘，下面做重点介绍。
阿司匹林是诱发药物性哮喘中最常见的药物，某些哮喘患者于服用阿司匹林或其他解热镇痛药及非类固醇抗炎药后数分钟或数小时内即可诱发剧烈的哮喘，其表现颇似速发型变态反应，因此以往许多人从药物过敏的角度理解阿司匹林性哮喘，但迄今尚未发现阿司匹林的特异性IgE，也未发现其他的免疫机制参与，变应原皮肤试验阴性。所以近年来普遍认为可能不是由过敏所致，而是对阿司匹林的不耐受性。除阿司匹林以外，吲哚美辛（消炎痛）、安乃近、氨基比林、非那西丁、保泰松、布洛芬等解热镇痛药也可引起类似的哮喘发作。这种对以阿司匹林为代表的解热镇痛药的不耐受现象就称为阿司匹林性哮喘。其中约半数合并鼻息肉和鼻炎，对于这种现象，过去称为阿司匹林哮喘三联征或阿司匹林三联征。对于这些提法各家意见不一，最近有些学者建议称为阿司匹林性综合征。
阿司匹林性哮喘多发生于中年人，有时也可见于少数儿童患者。在临床上可分为两个时相，即药物作用相和非药物作用相。药物作用相指服用阿司匹林等解热镇痛药后引起哮喘持续发作的一段时间，其临床表现为：服这类药5分钟至2小时，或稍长时间之后出现剧烈的哮喘。绝大多数患者的哮喘发作的潜伏期为30分钟左右。患者的症状一般都很重，常可见明显的呼吸困难和发绀，甚至出现意识丧失，血压下降，休克。药物作用相的持续时间不一，可短至2小时，也可1～2天。非药物作用相阿司匹林性哮喘系指药物作用时间之外的时相。患者可因各种不同的原因而发作哮喘。
阿司匹林性哮喘发病率各家报道不一，国外报道它在哮喘人群中的发病率为1.7%～5.6%，但如果用口服阿司匹林做激发试验，则它的发病率可占成人哮喘的8%～22%。北京协和医院变态反应科于1984年曾对3000例初诊的哮喘患者进行调查，其结果为：阿司匹林哮喘在哮喘人群中的发病率为2.2%。
阿司匹林哮喘急性期的治疗药物主要为β2受体激动剂、减充血剂和糖皮质激素。注意避免使用氢化可的松，该药可导致阿司匹林哮喘患者出现支气管痉挛。阿司匹林哮喘预防的要点在于避免使用阿司匹林或其他非甾体类消炎药。抗组胺药或肥大细胞膜稳定剂如色甘酸钠、酮替芬等具有一定的预防作用，白三烯受体拮抗剂在部分患者有预防作用。ICS或LABA预防阿司匹林哮喘的效果不确切，但可以减轻症状。对于必须使用阿司匹林或其他非甾体类消炎药的患者，可进行阿司匹林脱敏治疗。也可以考虑选择环氧化酶-2抑制剂治疗，但要求服药后至少1小时内有医生监护。对于合并有鼻炎、鼻息肉的阿司匹林哮喘患者（Samter三联征），积极治疗鼻息肉有助于AIA的防治。在过去的十年中，许多研究试图阐明遗传变异体是阿司匹林加重性呼吸道疾病（AERD）的风险，通过全基因组关联研究，除了遗传变异，改变在CpG位点的甲基化模式最近被确定阿司匹林过敏的靶组织。这将有助于我们对阿司匹林过敏的哮喘遗传发病机制进一步了解。
（唐华平）
参考文献
1.Burge PS，Moore VC，Robertson AS. Occupational asthma is a cause of adult-onset asthma with poor prognosis. J Allergy Clin Immunol，2015，135（3）：837.
2.Baur X，Sigsgaard T，Aasen TB，et al，on behalf of the ERS Task Force on the Management of Work-related Asthma. Guidelines for the management of work-related asthma. Eur Respir J，2012，39：529-45.
3.Hur GY，Park HS. Biological and genetic markers in occupational asthma. Curr Allergy Asthma Rep，2015，15（1）：488.
4.Kauppinen A，Peräsaari J，Taivainen A，et al. Association of HLA class II alleles with sensitization to cow dander Bos d 2，an important occupational allergen. Immunobiology，2012，217：8-12.
5.le Pham D，Kim MA，Yoon MG. Serum specific IgG response to toluene diisocyanate-tissue transglutaminase conjugate in toluene diisocyanate-induced occupational asthmatics. Ann Allergy Asthma Immunol，2014，113：48-54.
6.Lemiere C，NGuyen S，Sava F，et al，Occupationalasthma phenotypes identified by increased fractional exhaled nitric oxide after exposure to causal agents. J Allergy Clin Immunol，2014，134（5）：1063-7.
7.Obata H，Cittrick M，Chan H，Chan-Yeung M. Sputum eosinophils and exhaled nitric oxide during late asthmatic reaction in patients with western red cedar asthma. Eur Respir J，1999，13：489-95.
8.Lemiere C，D’Alpaos V，Chaboillez S，et al. Investigation of occupational asthma：sputum cell counts or exhaled nitric oxide. Chest，2010，137：617-622.
9.Moscato G，Pala G，Sastre J. Specific immunotherapy and biological treatments for occupational allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol，2014，14（6）：576-581.
10.Leynadier F，Herman D，Vervloet D，et al. Specific immunotherapy with a standardized latex extract versus placebo in allergic healthcare workers. J Allergy Clin Immunol，2000，106：585-590.
11.Tarlo SM，Lemiere C. Occupational asthma. N Engl J Med，2014，370：640-649.
12.Olivieri M，Biscardo CA，Palazzo P，et al. Wheat IgE profilin and wheat IgE levels in bakers with allergic occupational phenotypes. Occup Environ Med，2013，70：617-622.
13.Sander I，Rozynek P，Rihs HP，et al. Multiple wheat flour allergens and cross-reactive carbohydrate determinants bind IgE in baker’s asthma. Allergy，2011，66：1208-1215.
14.Mihălţan FD，Antoniu SA，Ulmeanu R. Asthma and pregnancy：therapeutic challenges. Arch Gynecol Obstet，2014，290（4）：621-627.
15.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南.中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：407-413.
16.Report NEP Working Group Report on Managing Asthma During Pregnancy：recommendations for pharmacologic treatment update 2004. Allergy Clin Immunol，2005，115：34-46.
17.National Heart L，And Blood Institute（2007）Naepp expert panel report. Expert panel report 3：guidelines for the diagnosis and management of asthma：full report. Working Group Report on managing asthma during pregnancy：recommendations for pharmacologic treatment-update 2007. Expert panel report 3：guidelines for the diagnosis and management of asthma：full report Working Group Report on managing asthma during pregnancy：recommendations for pharmacologic treatment-update 2007.
18.Morgan MA，Cragan JD，Goldenberg RL，et al. Management of prescription and nonprescription drug use during pregnancy. J Matern-Fetal Neonatal Med，2010，23（8）：813-819.
19.Schatz M，Harden K，Forsythe A et al. The course of asthma during pregnancy，post partum，and with successive pregnancies：a prospective analysis. J Allergy Clin Immunol，1988，81（3）：509-517.
20.British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. Thorax，2008，63（Suppl 4）：iv1-121.
21.Hartwig IR，Bruenahl CA，Ramisch K，et al. Reduced levels of maternal progesterone during pregnancy increase the risk for allergic airway diseases in females only. J Mol Med（Berl），2014，92（10）：1093-104.
22.Chedrese PJ，Feyles F. The diverse mechanism of action of dichlorodiphenyldichloroethylene（DDE）and methoxychlor in ovarian cells in vitro. Reprod Toxicol，2001，15：693-698.
23.Ng SP，Steinetz BG，Lasano SG，et al. Hormonal changes accompanying cigarette smoke-induced preterm births in a mouse model. Exp Biol Med，2006，231：1403-1409.
24.Lagiou P，Lagiou A，Samoli E，et al. Diet during pregnancy and levels of maternal pregnancy hormones in relation to the risk of breast cancer in the offspring. Eur J Cancer Prev，2006，15：20-26.
25.Laboratories MR. Sixth annual report on exposure during pregnancy from the Merck Pregnancy Registry for Singulair covering the period from February 20，1998 through July，2005. Sixth annual report on exposure during pregnancy from the Merck Pregnancy Registry for Singulair covering the period from February 20，1998 through July，2005，（2005）.
26.Li YF，Langholz B，Salam MT，et al. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest，2005，127：1232-1241.
27.Murphy VE，Johnson RF，Wang YC，et al. Proteomic study of plasma proteins in pregnant women with asthma. Respirology，2006，11（1）：41-48.
28.Louik C，Schatz M，Hernandez-Diaz S，et al. Asthma in pregnancy and its pharmacologic treatment. Ann Allergy Asthma Immunol，2010，105（2）：110-117.
29.Sn Gonzalez-Diaz GCC，Galindo Rodríguez G et al. Asthma and pregnancy-comorbid and coexisting. Global Adv Res J Med Med Sci，2012，1（11）：292-303.
30.Bakhireva LN，Jones KL，Schatz M，et al. Asthma medication use in pregnancy and fetal growth. J Allergy Clin Immunol，2005，116（3）：503-509.
31.Blais L，Forget A. Asthma exacerbations during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations among asthmatic women. J Allergy Clin Immunol，2008，121（6）：1379-1384.
32.Vuljanko IM，Plavec D. Exercise-induced asthma in athletes--a review. Lijec Vjesn，2014，136（11-12）：339-345.
33.Shi C.β2-Agonists for the Prevention of Exercise-Induced Asthma. Am J Nurs，2014，114（9）：23.
34.Bonini M，Di Mambro C，Calderon MA，et al. Beta2-agonists for exercise-induced asthma. Cochrane Database Syst Rev，2013，10：CD003564.
35.Smith WG. Beta2-agonists for exercise-induced asthma. Paediatr Child Health，2014，19（7）：355-356.
36.Kamani T，Sama A. Management of nasal polyps in ’aspirin sensitive asthma’triad. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2011，19（1）：6-10.
37.Velazquez JR，Teran LM. Aspirin-intolerant asthma：A comprehensive review of biomarkers and pathophysiology. Clinic Rev Allerg Immunol，2013，45：75-86.
38.Bochenek G，Szafraniec K，Kuschill-Dziurda J，et al.Factors associated with asthma control in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease.Respir Med，2015，10：1-8.
39.Se-Min Park，Jong Sook Park，Hae-Sim Park.Unraveling the Genetic Basis of Aspirin Hypersensitivity in Asthma Beyond Arachidonate Pathways. Allergy Asthma Immunol Res，2013，5（5）：258-276.