由于溶酶体功能上的特殊性，因此，它与人类疾病有着较密切的关系，临床上许多疾病的发生都与溶酶体功能异常有关。溶酶体结构和功能异常引起的疾病，称为溶酶体病。几乎所有的代谢病都与溶酶体有关，这主要是由于溶酶体功能异常所致。溶酶体异常引起的疾病，有的属于遗传性的，其中绝大部分是由于缺乏某些溶酶体酶，导致某种物质在组织中大量积累，从而造成疾病，如溶酶体贮积症；有的是环境因素而引起的溶酶体病，如硅沉着病（矽肺）。此外炎症、类风湿关节炎、休克、畸形及肿瘤等疾病也与溶酶体密切相关。现介绍几种与溶酶体有关的常见疾病。

溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders，LSDs）是一组遗传性代谢性疾病，与溶酶体有关的先天性疾病绝大部分属于这一类。LSDs主要是由于溶酶体内的酶（主要是酸性水解酶）缺乏或者活性降低，导致依赖这些蛋白降解的物质在溶酶体内聚积。物质大量的积累影响了溶酶体和其他细胞器的功能，从而导致继发性改变，例如自噬损伤、线粒体功能障碍和炎症反应。在这些紊乱中钙稳态的改变是共同的病理特征，但是导致钙信号缺陷的机制是不同的。在鼻咽癌细胞中由于鞘氨醇储存使得溶酶体钙库减少到30%。因此溶酶体钙的释放就减少了。相反的，在Ⅳ型黏多糖症中（MCOLN1基因突变引起，它负责编码离子通道 mucolipin 1），钙释放增加引起与内吞途径的融合增强。

目前已知此类疾病有50种以上，根据所贮积物质的不同可将LSDs大致分为下列几大类：糖原贮积症、黏多糖贮积症、黏脂质贮积症、神经鞘脂贮积症、糖蛋白贮积症、胆固醇酯贮积症等，其中糖原贮积病Ⅱ型是最早发现的溶酶体病。溶酶体酶缺陷的直接原因是编码酶的基因发生突变，绝大多数LSDs为常染色体隐性遗传。虽然每一种LSDs均较少见，但作为一组疾病而言，LSDs是人类最常见的遗传病之一，并且在某一特定群体中可高发某一LSDs。LSDs患病率在活产婴儿中达 1/7700，在美洲、欧洲及澳洲发生率约为新生婴儿的 1/8000～1/5000，美国每年有500～800名患儿出生。迄今我国尚无LSDs确切患病率的统计学资料，但儿科诊断的LSDs患儿在日益增多。基于贮积物的复杂性及其组织分布与聚积速度的不同，LSDs常常涉及中枢神经系统，导致神经元功能障碍或丢失，最终导致智力低下、进行性的运动退化和过早死亡。

溶酶体与炎症反应有直接或间接关系的细胞主要是中性粒细胞、血小板和巨噬细胞等三类。中性粒细胞所特有的溶酶体物质是髓过氧化物酶、溶菌酶、中性蛋白酶，这些酶在杀菌过程中起重要作用。血小板溶酶体内含有细胞自溶酶、酸性磷酸酶、中性蛋白酶、胶原酶、杀菌因子、促肥大细胞释放组胺因子等物质。由于血小板吞噬能力旺盛又极易破坏，因此它在炎症反应中占有重要地位。巨噬细胞吞噬能力强，其溶酶体的酶活性高但不含杀菌因子和髓过氧化物酶，所以杀菌作用弱。但巨噬细胞对所吞噬的物质产生免疫诱导作用，在炎症反应中有特殊意义。溶酶体在炎症反应中的作用主要表现在将细胞吞噬摄入的细菌及有害物质杀死、分解、消化。随着细胞将溶酶体分解产物排出细胞外，溶酶体酶也随之释放于细胞外，这些酶既能使组织细胞自身崩解，又能使周围组织细胞变性坏死引起炎症反应。中性粒细胞释放出的酸性蛋白酶、中性蛋白酶及肥大细胞释放的组胺等因子引起血管扩张，血管通透性增强，血浆成分渗出。炎症反应强烈时，溶酶体物质分解血管基膜引起出血。临床上采用某些抗炎药物如糖皮质激素、阿司匹林就是使溶酶体膜稳定，酶不易释放出来，以减轻炎症反应。

溶酶体与许多炎症和免疫性疾病有密切关系。如肾小球肾炎、类风湿及风湿性关节炎和休克等。对类风湿关节炎的病因还不甚清楚，但此病所表现出来的关节骨膜组织的炎症变化以及关节软骨细胞的腐蚀，被认为是由于该种患者的溶酶体膜的脆性增加，溶酶体酶被释放到关节处的细胞间质中，使骨组织受到侵蚀所致，但详细的发病机制尚不完全明了，可能是由于某种类风湿因子，如抗IgG，被巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬，促使溶酶体酶的外逸。而其中的一些酶，如胶原酶能腐蚀软骨，产生关节的局部损害，而软骨消化的代谢产物，如硫酸软骨素，又能促使激肽的产生而参与关节的炎症反应。目前临床上常采用吲哚美辛及肾上腺皮质激素来治疗该病，原因是这两种药物能增加溶酶体膜的稳定性。

休克时机体微循环发生紊乱，组织缺血、缺氧，影响了供能系统，引起膜的不稳定性，导致溶酶体酶的外漏，造成细胞与机体的损伤。休克中机体细胞内溶酶体增多，体积增大，吞噬体显著增加。溶酶体内的酶向组织内释放，多在肝、肠系膜和骨骼肌等处，引起骨骼肌蛋白的分解消耗及细胞和组织自溶，严重影响患者预后。因此，在休克时，测定淋巴液和血液中溶酶体酶的含量高低（即溶酶体的酶向组织内外释放，引起细胞和组织自溶），可作为细胞损伤轻重度的定量指标。通常以酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶与组织蛋白酶为指标。关于休克时溶酶体酶释放的机制，有人提出是由于pH的降低和三羧酸循环受阻。休克时缺血、缺氧，引起细胞pH的下降（pH约等于5），酸性水解酶活化，水解溶酶体膜，膜漏增强最终导致溶酶体膜裂解，溶酶体酶释放，使细胞、组织自溶；而三羧酸循环的受阻，影响细胞氧化磷酸化的过程，ATP减少，供能不足，钠泵失灵，组织内渗透压下降，后者也可导致溶酶体膜的破裂及水解酶的释放，使细胞组织自溶。现在临床上治疗休克，一般在改善患者微循环的同时，可用大剂量的糖皮质类固醇以稳定溶酶体膜。

溶酶体膜是一层单层膜，在正常情况下，它有明显的屏障作用，可防止水解酶进入胞质，以免细胞的结构被破坏而造成细胞的死亡。如果因某种原因使溶酶体膜受损，各种水解酶进入胞质可使细胞分解；如果进入细胞间质，可破坏细胞间质，导致组织自溶，如硅沉着病就与溶酶体膜遭受破坏有关。硅沉着病（矽肺）是工业上的一种职业病，临床表现为肺的弹性降低，肺功能损害。其发病机制与溶酶体有关。硅沉着病是肺部吸入二氧化硅粉尘后，二氧化硅粉末（SiO ₂）被组织中的吞噬细胞吞噬出现在溶酶体中形成硅酸，由于硅酸与溶酶体膜之间的氢键反应，破坏了溶酶体膜的稳定性，使膜破裂，溶酶体酶流入细胞质而引起自溶，导致细胞死亡。二氧化硅颗粒从死亡的细胞再度释出，重新被另外的巨噬细胞吞噬，如此反复进行，使巨噬细胞相继死亡，最后刺激成纤维细胞产生胶原纤维小结，导致肺组织的顺应性降低，呼吸功能下降。目前治疗硅沉着病，可用克矽平类药物中的聚α-乙烯吡啶氧化物，当克矽平和硅粒进入溶酶体时，克矽平上的氢原子立即与硅酸分子结合，阻止硅酸分子与溶酶体膜结合，从而保护了溶酶体膜不被破坏。

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是危害人类健康的一种危险疾病，泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成和发展中的早期变化。近年的研究发现，氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）是一种致动脉粥样硬化因素，它可通过多种受体进入细胞，导致细胞内溶酶体酶的损伤，从而在泡沫细胞形成过程中起重要作用。

大量脂类在巨噬细胞内积聚会导致形成巨噬泡沫细胞。动脉粥样硬化最早期的变化是单核细胞浸润到血管内皮下间隙，而这些单核细胞可以活化和分化变成巨噬细胞。oxLDL在动脉粥样硬化形成早期起到类似于炎性介质的作用。关于oxLDL对单核细胞趋化因子（monocyte chemotactic factor，MCF-1）的分泌与表达是否有促进作用，目前已有较多的研究。有研究指出，oxLDL与巨噬细胞共同孵育24h以后，巨噬细胞MCF-1表达明显增加，此外，Wolfgang等发现oxLDL能利用两种黏附因子使单核细胞与内皮黏附，其中之一为细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）。大量单核细胞浸润到血管内皮下间隙，为继后的泡沫细胞形成打下了基础。

正常生理状态下，当巨噬细胞与高浓度天然低密度脂蛋白（naturallow density lipoprotein，nLDL）共同孵育时，并未发现脂类在巨噬细胞内聚集，进一步研究提示细胞膜上nLDL受体对转运nLDL存在着负反馈调节机制，当细胞内脂类达一定浓度时，nLDL受体的活性减弱，转运减少。当nLDL与nLDL受体结合后，以吞噬小体形式进入胞内，进而进入溶酶体，在溶酶体内蛋白部分被降解成氨基酸，而胆固醇部分进入胞质，其中一部分在酰基辅酶 A：胆固醇酰基转移酶（acyl coenzyme A：cholesterol acyltransferase，ACAT）作用下，以胆固醇酯的形式储存在胞质中，另一部分在高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）协助下转运至细胞外。而oxLDL进入细胞内的机制与nLDL不同，大量研究表明，介导oxLDL进入细胞的膜受体不是nLDL受体，而是巨噬细胞清道夫受体家族（macrophage scavenger receptor，MSR）的成员。oxLDL进入细胞内的代谢途径和分布也与nLDL不同，这可能与oxLDL对细胞内的代谢毒性作用有关，继而影响oxLDL在细胞内的代谢与分布。近年来一些研究认为，进入细胞的oxLDL能损伤溶酶体内的酶活性，从而使进入溶酶体的 oxLDL不能被降解。Weilli等利用吖啶橙移位实验研究了溶酶体膜的完整性，并分析溶酶体标记酶组织蛋白酶 L和 N-乙酰-β葡糖酶活性，发现巨噬细胞摄取 oxLDL后，溶酶体水解酶包括N-乙酰-β葡糖酶在脂质富集的动脉粥样硬化损伤处含量比正常动脉壁高2～4倍，而溶酶体内酸性水解酶却明显减少，由此说明oxLDL可导致溶酶体膜完整性破坏，溶酶体酶进入胞质，继而可引起细胞限制性自溶及凋亡，从而在泡沫细胞形成及继后的动脉粥样硬化损伤中起重要作用。另外，溶酶体组织蛋白酶活性也明显降低，可引起脱辅基蛋白 B（apoprotein，ApoB）降解障碍，有研究者发现oxLDL的确可以到达溶酶体，但却未被充分降解，这可能是由于对蛋白水解酶的直接抑制作用（这种抑制作用是由oxLDL的一种组成成分4-羟基烯醛与酶形成共价化合物引起的），或是由于在氧化过程中所引起的ApoB的化学变化使其不适于作为蛋白水解酶的反应基质，从而导致了oxLDL及其组成成分的聚集。

除上述代谢障碍外，oxLDL的脂质成分在巨噬细胞内的分布也有较大变异。负载oxLDL的巨噬细胞含有大量胆固醇，其中大部分为非酯化胆固醇。Rajendra研究发现，巨噬泡沫细胞能结合胆固醇酯，并进入溶酶体内由胆固醇酯水解酶进行水解，可引起脂质丰富的溶酶体中游离胆固醇蓄积，但这种积累的游离胆固醇却不能在泡沫细胞内被有效酯化。Paolo等研究乙酰化低密度脂蛋白（AC-LDL）预负载的巨噬细胞中oxLDL对胆固醇的酯化作用，发现其ACAT活性比未负载细胞高30倍，这说明oxLDL并未抑制ACAT活性，认为泡沫细胞中胆固醇未充分酯化并非由于ACAT酶活性受抑制所引起，而是由于oxLDL转运入巨噬细胞的胆固醇被分离进入一种胆固醇池中，这种胆固醇池不被ACAT利用，由此导致了游离胆固醇蓄积。此外，泡沫细胞内的胆固醇酯并不能被 HDL3有效清除，这可能由于oxLDL导致巨噬细胞脂质过氧化损伤，使HDL3与细胞结合能力降低，从而影响了 HDL3对胆固醇酯的清除功能。

由此可见，在oxLDL促进单核细胞聚集的基础上，巨噬细胞通过吞噬受体对oxLDL摄取增加，以及有溶酶体参与的oxLDL在巨噬细胞中分布及代谢障碍这些因素最终都促进了巨噬细胞转变为泡沫细胞。但oxLDL对巨噬细胞内与oxLDL代谢有关的溶酶体酶活性的影响尚待进一步研究。

早在30年前，Allison就提出溶酶体与肿瘤的发生有关。近年来，溶酶体与肿瘤发生之间的关系（溶酶体在肿瘤生长、转移、治疗方面的作用）日益受到人们的重视。

肿瘤组织间液与正常组织间液或淋巴液最显著不同之处，是前者含有特别高的溶酶体酶，人们认为这些酶主要来自肿瘤细胞本身或者巨噬细胞。研究发现，肿瘤细胞的溶酶体显著增多，并且有人认为，肿瘤细胞内溶酶体活性增强是肿瘤细胞急剧增殖所必需的。在癌转化和癌症进展中，溶酶体体积、组分、亚细胞定位发生了巨大变化。组织蛋白酶显著上调并错误定位，导致活性和非活性组织蛋白酶的分泌。蛋白水解活性高的组织蛋白酶分泌到细胞外，可能会刺激血管的生成，有利于肿瘤的生长和入侵。组织蛋白酶D通过水解一种内源性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂胱抑素C，有利于促进细胞外组织蛋白酶的活性。此外，溶酶体糖苷酶如β-NAG的分泌，促进胞外基质（ECM）的降解。M6PR（也被称为胰岛素样生长因子Ⅱ受体）可靶向分泌到胞外的溶酶体酶，但在许多恶性肿瘤中，M6PR常常发生突变或者表达水平下调，从而导致溶酶体酶分泌增多。上调M6PR可通过恢复细胞内组织蛋白酶运输到溶酶体，而减少致瘤性和肿瘤细胞的侵袭能力。肿瘤细胞通常有p53基因突变，从而具有耐药性。有趣的是，小分子筛选发现，大多数化合物不依赖p53诱导细胞死亡，也能通过触发LMP和调节组织蛋白酶杀死肿瘤细胞。这些发现表明，那些对传统的治疗方法不敏感的癌症细胞可以通过触发溶酶体介导的细胞死亡通路来诱导癌细胞死亡。事实上，原癌基因诱导的癌细胞的转化和组织蛋白酶表达的增加是有关联的，对溶酶体介导的细胞死亡敏感性更高。组织蛋白酶介导的LAMPs的降解会使溶酶体的稳定性降低。抑制酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，aSMase）也能破坏溶酶体膜的稳定性。有趣的是，在多种肿瘤中aSMase的表达显著降低，可能会导致溶酶体稳定性下降。然而减少aSMase的表达也能降低促凋亡物质磷脂神经酰胺的生成从而避免细胞死亡。肿瘤细胞内溶酶体的分解代谢活动增强，代谢过程中的部分产物可作为肿瘤细胞增生的物质基础；肿瘤细胞或巨噬细胞释放的酶能分解结缔组织中的基质和纤维，促进肿瘤细胞的浸润。还有人推测致癌物质使细胞分裂的调节机制发生障碍和染色体异常，可能与细胞受损时溶酶体的释放有关，其依据如下：致癌物质进入细胞，在与染色体整合之前，总是先贮存在溶酶体中，这已被放射自显影所证实。这些致癌、促癌物质可造成溶酶体膜伤害，使其内部的酶游离出来，造成DNA分子的损伤，可以引起细胞癌变；某些影响溶酶体膜通透性的物质，如巴豆油、某些去垢剂、高压氧等，是促进致癌作用的辅助因子，也能引发细胞的异常分裂；在核膜残缺的情况下，核膜对核的保护丧失，溶酶体酶可以溶解染色质，而引起细胞突变。

然而，溶酶体与肿瘤之间的关系的研究正处在试验阶段，关于溶酶体与肿瘤发生之间是否有直接关系，尚有待进一步探讨。目前正研究将溶酶体的功能特点应用于药物治疗。其机制是将某种药与一载体结合，变成不能任意进入细胞的大分子物质，当癌细胞吞饮后，药物与载体的结合被溶酶体的酶分解，药物透过溶酶体的膜进入细胞质杀死癌细胞。而吞饮作用低的正常细胞则少受药物伤害。）

许多与溶酶体贮积症相关联的继发性病理改变（如脑部炎症、细胞内运输改变、自噬障碍）也在成人神经退行性疾病中发现，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。即使溶酶体障碍不是导致这些疾病的直接原因，但与溶酶体功能障碍和自噬缺陷相关联的神经退行性变已被广泛关注。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病之一。在 65岁以上人群中，西方约有5%的人患此病，85岁以上老年人患病率高达47%～50%，为欧美国家老年期痴呆的主要原因；我国 60岁以上人群 AD的患病率为3%～5%。AD的临床特点是隐匿起病，逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍。通常病情呈进行性加重，在2～3年内丧失独立生活能力，10～20年左右因并发症而死亡。AD患者大脑的两个病理学特征是在大脑皮层和海马出现由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑（SPs）和由异常磷酸化的细胞骨架相关蛋白tau形成的神经纤维缠结（NFTs）。Aβ的聚集和tau的异常磷酸化可能会伴随着发生在突触末端，并诱导突触的丢失，这被认为与AD认知功能下降密切相关。

Aβ是一种4kD的小肽，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）加工的正常产物，神经系统内所有细胞均表达APP和Aβ。在生理条件下，多数 APP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP，APP再进一步被γ-分泌酶裂解产生分泌片段P3。极少部分APP在溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解产生Aβ。一般从 APP代谢为Aβ肽过程分两步。首先，β-分泌酶在AβN末端裂解APP，产生可溶的、分泌性的APP衍生物和含膜成分的C末端片段。C末端片段进一步由γ-分泌酶裂解产生 Aβ。生成 Aβ至少有两个细胞途径，即分泌途径和内吞体-溶酶体途径。β-分泌酶是 1型跨膜天冬氨酸蛋白酶，主要定位在内吞体和溶酶体，所以它主要参与内吞体-溶酶体途径。γ-分泌酶位于一个高分子量多聚体蛋白复合物，由至少四个核心部分组成，即早老素-1或 2（PS1 或 PS2）、nicastrin、APH1（anterior pharynx defective-1）和 PEN-2（presenilin enhancer-2）。其活性已经在自噬体和溶酶体中被证明，所以 Aβ也能在这些部位产生。

许多研究表明，溶酶体功能障碍和AD的形态学是有关联的。溶酶体功能障碍可能是AD最早的组织改变之一。淀粉样斑块充满了活性的溶酶体水解酶，表明斑块可能来自溶酶体的破裂。组织蛋白酶D和E（细胞内的天冬氨酸蛋白酶）通过内吞体-溶酶体途径影响Aβ生成，因为它们表现出β-分泌酶和γ-分泌酶样活性。因此，内吞体-溶酶体途径裂解APP生成更小的包含Aβ的肽段，然后由组织蛋白酶降解。抑制组织蛋白酶活性可引起Aβ蛋白碎片的迅速增加。另一方面，未能降解的Aβ _1-42聚集在晚期内吞体或次级溶酶体是促进AD中Aβ聚集的另一个机制。溶酶体内的半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B降解Aβ，尤其是有聚集倾向的Aβ _1-42。在过表达家族性突变人类APP的AD小鼠脑内，组织蛋白酶B缺失增加了Aβ _1-42水平和恶化了斑块的沉积。而病毒介导的过表达组蛋白酶B具有相反的作用。

tau蛋白 tau是微管相关蛋白，在维持神经元形态上扮演了重要角色。tau蛋白主要位于神经元的轴突，促进微管的组装和稳定。然而，在病理情况下，如 AD，tau异常磷酸化在神经元中聚集形成双螺旋细丝（PHF），随后形成NFT。AD患者脑细胞内有PHF神经元含量丰富的区域，往往出现神经元的丢失。

利用实验方法，诱导溶酶体功能障碍可引发老年人大脑AD样的特征形成，包括溶酶体-内吞体的增生、tau异常磷酸化，类似NFT中所发现的tau蛋白碎片，包含淀粉样序列的 16～30kD蛋白聚集。有学者研究发现，新的组织蛋白酶D抑制剂可阻断AD海马脑区的磷酸化tau蛋白的碎片形成。最近的研究数据表明，自噬溶酶体系统在清除tau中也扮演重要角色，而这个系统的功能障碍将导致不可溶tau蛋白聚结物在溶酶体中形成。tau蛋白的改变是怎么引起神经退行性疾病的，目前认为，tau的修饰改变可以引起溶酶体异常，这被认为可能是tau蛋白病中引起神经退行性变的一个原因。

亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种常染色体显性遗传的遗传性神经退行性疾病。主要病因是患者第四号染色体上的Huntington基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能。一般患者在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展10～20年，并最终导致患者死亡。HD最显著的病理特征是基底节区萎缩，其中以尾状核最为明显，壳核和苍白球也有不同程度的萎缩。神经元缺失主要见于基底节区，其中尾状核和壳核的神经元功能障碍与舞蹈样动作有关，皮质神经元缺失可能与痴呆有关。与其他神经系统疾病，包括AD和PD一样，HD是蛋白质错误折叠所导致的疾病。它是由亨廷顿基因（TT15）CAG三核苷酸串联重复序列异常扩展，导致亨廷顿蛋白的氨基N末端出现许多重复的谷氨酰胺。正常人CAG重复序列≤35个，而 HD≥36个重复。这增加了多聚谷氨酰胺的长度，改变了亨廷顿蛋白生物化学和生物物理属性。因此，这些蛋白更容易形成稳定的β-折叠结构和聚集形成寡聚物。亨廷顿的突变蛋白在易感脑区的神经元内形成核内包涵体和胞质聚集体。包涵体和聚集体通常由小的N末端亨廷顿碎片形成，和其他细胞内参与蛋白水解、囊泡运输、蛋白质降解的蛋白共定位。亨廷顿聚集体和核内包涵体形成被认为在HD发病机制中发挥重要作用。

亨廷顿蛋白（htt）的裂解可能在 HD的发病机制中扮演一个关键的、因果关系的作用，最显著的后果是htt的裂解释放了包含有多聚谷氨酰胺N末端碎片。含有正常长度谷氨酰胺序列的蛋白碎片不会在细胞中聚集，而包含有多聚谷氨酰胺（CAG重复序列≥36个重复）的碎片可以发生折叠改变空间构象，使蛋白不进入蛋白酶体核心，导致清除延迟，聚积在细胞质和细胞核内。因此，亨廷顿N末端碎片的产生和聚集在亨廷顿病的致病过程中是至关重要的。

亨廷顿蛋白通过蛋白酶体和内吞体-溶酶体途径清除。蛋白酶caspase-3和calpain清除htt产生稳定N-htt碎片。N末端突变的亨廷顿（N-mhtt）碎片引起细胞死亡。在HD神经元中突变N-htt碎片的聚集是因为它们可以抵抗蛋白酶降解。然而，在体外突变htt的表达和抑制蛋白酶能增加溶酶体蛋白酶的水平。

通过自噬机制降解亨廷顿蛋白也已见报道，通过3-甲基腺嘌呤抑制自噬可增加亨廷顿突变体聚集，而用雷帕霉素刺激自噬降低亨廷顿 N-mhtt的聚集和累积。体外研究表明野生型的亨廷顿蛋白可被组织蛋白酶D有效的降解，而突变的亨廷顿蛋白抵抗组织蛋白酶D。生物分析HD患者脑匀浆液表明，突变htt比野生型htt更耐降解。自噬可以通过激活caspase-3和组织蛋白酶D促进htt清除和降解。自噬机制也能促进亨廷顿体的形成。在HD患者易感脑区已经发现组织蛋白酶D和H活性增加的。

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，其病变的特点表现为静止型颤抖、僵硬、运动迟缓和姿势步态障碍。老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。帕金森病重要的病理学特征为，细胞体和路易神经突的神经细胞内含物中一种称为路易小体的物质的产生。这些包涵体富含α-突触核蛋白聚集体，也包括大量的其他蛋白，包括泛素-蛋白酶系统成分、分子伴侣和磷脂，形态学上表现为存在于神经细胞胞质内的一种嗜酸性包涵体，中央呈致密核心，周围有细丝状晕圈。

多肽类突触核蛋白家族属于突触前蛋白，有三个成员α-突触核蛋白、β-突触核蛋白、γ-突触核蛋白。这些前体蛋白有高度保守的N端和不同的C端酸性区域。α-突触核蛋白与其他突触核蛋白家族成员不同的是，它拥有一个高度疏水中心区，已被定义为AD淀粉样蛋白的非β-淀粉样蛋白组分。α-突触核蛋白通常富集在神经末端，与突触功能有关。在正常的衰老和帕金森患者中，自然折叠的α-突触核蛋白在黑质神经元的细胞质内增多。α-突触核蛋白在帕金森病和其他神经突触核蛋白病中扮演着重要角色。在动物模型中，过表达全长或者C端截短的α-突触核蛋白表现出帕金森病的病理学特点。体外实验中，用重组体或者内源的α-突触核蛋白作为底物，与纯化的组织蛋白酶D或者溶酶体共孵育，组织蛋白酶D可以有效地降解α-突触核蛋白，并且限制蛋白酶水解作用，从而导致α-突触核蛋白C末端截短片段的产生。在过表达野生型α-突触核蛋白的细胞内下调组织蛋白酶D水平，会使α-突触核蛋白整体水平增加28%；并且在纯化的溶酶体中给予抑肽素A（组织蛋白酶D抑制剂）可完全阻止α-突触核蛋白的降解。从下调组织蛋白酶D表达的细胞内分离出来的溶酶体，其α-突触核蛋白降解活性明显下降，表明组织蛋白酶D是溶酶体内主要的降解α-突触核蛋白的溶酶体酶。组织蛋白酶L在黑质中多巴胺能神经元内核易位，提示组织蛋白酶L可能通过自身核易位对多巴胺能神经元的细胞周期阻滞和神经元死亡起作用。

尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease），是溶酶体贮积症中与脂质代谢异常相关的遗传疾病，又称为鞘髓磷脂贮积症.过量脂类累积在患者的肝脏、肾脏、脾脏及骨髓等，造成这些器官产生病变，甚至有些患者的脑部也会被侵犯。尼曼-匹克病分为A、B、C三型（简称为 NPA、NPB和 NPC），其中 NPA 与NPB是由于酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）的异常所致，酸性鞘磷脂酶存在细胞的溶酶体中，与鞘磷脂（sphingomyelin）的代谢有关，鞘磷脂是构成神经细胞膜的重要物质之一，若酸性鞘磷脂酶失去功能或功能下降，鞘磷脂将大量累积在细胞中，造成细胞凋亡而影响许多重要器官的功能。NPA与NPB的差别在于酶活性的高低，NPA患者的酸性鞘磷脂酶活性几乎不到正常活性的1%，NPB患者的酶活性则为10%。NPC与以上两型不同，其致病的原因为无法代谢细胞中的胆固醇和其他脂质，过量的胆固醇会堆积在肝脏和脾脏中，过量的脂质则堆积在脑部导致进行性的神经系统损伤。

NPC是一种常染色体隐性遗传性疾病，属于脑脊髓交感神经系统溶酶体脂质沉积症，未酯化胆固醇和糖脂在内吞体-溶酶体系统累积。人类的NPC基因有NPC1和NPC2两种突变体，可导致与异常胆固醇聚积相关联的致命的神经退行性疾病。约95%的NPC患者是由NPC1基因突变引起的，称之为C1型；5%是由NPC2基因突变引起的，称为C2型。NPC1基因可产生一个定位于细胞内膜的蛋白，参与胆固醇和脂质在细胞中的转运。这种蛋白的缺乏会导致细胞膜中脂类和胆固醇的异常累积。NPC2基因产生一种结合和运输胆固醇的蛋白，但其确切功能目前尚不清楚。在NPC晚期内吞体和溶酶体内增加的胆固醇可干扰蛋白质在内吞体和溶酶体间的转运。溶酶体水解酶组织蛋白酶 B，在NPC细胞中表达上调。组织蛋白酶B和D能够发挥β分泌酶样的功能，在NPC中部分错误定位于早期内吞体。

尽管C型尼曼-匹克病在主要致病机制方面与AD不同，但这两种疾病的细胞病理学特征有着非常有趣的相似，如都有神经原纤维缠结、显著的溶酶体系统功能障碍和载脂蛋白4基因型的易感性。这些发现表明，脂质在神经退行性疾病的发生发展过程中扮演着重要的角色。所以广泛应用降胆固醇药物辛伐他汀和洛伐他汀可降低海马和皮层神经元细胞内和细胞外Aβ _1-42的水平。同时这也表明大脑中溶酶体功能障碍在蛋白质沉积病中扮演着非常重要的角色。

正常情况下，溶酶体的膜可将酶与胞质隔开，抵御酶对自身的消化。凡是降低溶酶体膜稳定的因素，都可使膜破裂，酶溢出，导致组织细胞自溶。如骨性关节炎时，关节内及关节旁溶酶体酶的含量高。此外，溶酶体还与肺结核和痛风密切相关。结核杆菌的外表有一层厚的蜡质外被，被吞噬后，此外，被可保护细菌抵御溶酶体水解酶的消化作用，因而结核杆菌可抗白细胞和吞噬细胞的侵袭，使机体受到感染。痛风的发生是由于尿酸结晶沉积在骨膜腔和结缔组织中，该结晶被中性粒细胞吞噬，释放胶原酶，破坏软骨组织而产生炎症。