大多数细胞膜都分布有氯离子通道，它们在细胞容量和细胞内酸碱平衡的调节，腺体的分泌过程，膜电位的稳定性以及上皮细胞离子转运等功能中发挥重要作用。依据组织分布、激活机制的不同，氯离子通过大致可分三族。第一族即所谓配体敏感型氯离子通道（如 GABA、甘氨酸激活的氯离子通道），主要分布于神经组织，第二族包括ATP结合的氯离子通道以及囊性纤维化跨膜转运调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）；第三族是电压敏感型氯离子通道，主要分布于骨骼肌、心肌等兴奋性细胞和上皮细胞。

先天性肌强直（congenital myotonia）不仅可以由钠离子通道基因突变引起（见本章钠离子通道部分），也可以因氯离子通道基因突变引起。尽管两种离子通道基因突变所引起的肌强直的临床症状难以区分，但发病机制则完全不同，前者是由钠离子通道的失活障碍引起膜去极化和兴奋性增强，后者则源于氯离子通道功能缺乏所引起的静息膜电位紊乱。所谓Thomsen肌强直就是一种由于骨骼肌电压敏感型氯离子通道（电压敏感型氯离子通道Ⅰ型，CLCN1）基因突变引起的常染色体遗传病。引起Thomsen肌强直的氯通道基因定位于7q35，已发现有80多种突变型和三种缺失型。病变氯离子通道的共同电生理特征是激活曲线向正膜电位方向漂移，从而降低氯离子通道的总电导性。

Thomsen肌强直遗传特征既有常染色显性遗传，也有常染色体隐性遗传。无论隐性还是显性遗传，Thomsen肌强直均是骨骼肌上主要的氯离子通道基因突变引起。显性遗传的家族较少。Thomsen肌强直更多地表现为隐性遗传。它是一种短暂肌紧张，在运动后休息时，如患者握拳后，手指不能在数秒内完全伸直。

CLCN1在体外表达时，其单通道氯离子电导很低。但是骨骼肌上观察到的全细胞氯离子电流却很大，这说明氯离子通道在骨骼肌上表达密度极高。而表达有突变型电压敏感型氯离子通道Ⅰ型的骨骼肌，全细胞氯离子电流显著降低，甚至完全缺乏。正常骨骼肌，单一神经冲动仅诱发一次动作电位，而肌强直患者的骨骼肌，单一神经冲动却可诱发一系列动作电位，这一现象可以解释患者肌强直发生的原因。引起这一现象的机制可能包括以下三个方面。首先，在正常骨骼肌，氯离子通道电导性在静息膜电位形成中发挥了70%～80%的作用，基因突变的电压敏感型CLCN1对氯离子的电导性下降或缺失，静息膜电位降低，骨骼肌兴奋性增加；其次，氯离子电导性的下降或缺失使动作电位复极化的速率下降；再者，正常的氯离子通道电导性可以拮抗局部钾离子聚集对骨骼肌T形管的去极化作用。每一次动作电位可使T形管局部的钾离子浓度升高约0.3mmol/L。正常条件下由于氯离子通道的高电导性，钾离子浓度的这种增加不会对膜电位产生明显的影响。然而在氯离子电导性明显下降或缺失的患者骨骼肌，钾离子浓度的局部增加足以产生明显的去极化作用从而诱发动作电位。

总之，患者的症状可能是受累的肌纤维在运动停止后，其细胞膜继续产生数秒的动作电位，从而阻止随后的舒张反应的发生。高电导性的氯离子通道对于骨骼肌T型管细胞的复极化是必不可少的。突变型氯离子通道电导性降低，使受累肌纤维在兴奋收缩后的膜电位复极化过程动作电位延长或持续，故舒张短暂不能。

氯通道（chloride channel）参与细胞容量和细胞内pH的调节，其家族包含 9个成员：CLCN1～7、Ka与Kb），各类型通道的结构、功能和组织分布不同。氯通道有因突变而致功能失活，肾小管重吸收氯减少，并导致肾小管上皮细胞内氯离子浓度升高，继而引起钠以及水的重吸收减少和血容量降低，血容量降低刺激肾素-血管紧张素系统以及醛固酮水平升高。醛固酮水平升高可代偿性增加钠离子经肾上管腔面的重吸收，但同时使肾小管上皮继发性分泌钾增多，导致低钾血症性代谢性碱中毒。肾小管上皮细胞内氯离子浓度的升高使经上皮腔面的钙重吸收减少，导致高尿钙的出现。低尿氯的形成可能与醛固酮水平升高代偿性增加钠的重吸收，经腔面进入上皮细胞的氯离子增加有关。

肾脏对氯离子的部分重吸收依赖氯离子通道的功能，氯离子通道基因突变使其氯离子电导性下降，远端肾小管髓袢升支粗段对氯离子的重吸受障碍以及继发性的电解质、酸碱平衡紊乱引起 Bartter综合征（Bartter syndrome）。

Bartter综合征是一种常染色体隐性遗传病，由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起。特征是高肾素和高醛固酮，伴有低钾血症性代谢性碱中毒、高尿钙以及低尿氯。临床表现包括水肿、肌无力、眩晕和低血压。已发现婴儿型Batter综合征存在NKCI2基因突变，该基因位于 15q12～21，有 16个外显子，编码 1099个氨基酸为 Na-K-2Cl-通道，已发现 20多种突变。经典型Bartter综合征系由肾小管上皮细胞的氯通道 KB（chloride channel KB，CLCNKB）基因突变所致，该基因位于 1q38，编码含 687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道，现已发现约20种突变类型。

Gitelman综合征是Bartter综合征的一种变异型，又称伴低尿钙、低镁血症巴特综合征。其病因是由于远曲小管细胞中的噻嗪类敏感性氯钾钠协同转运蛋白（Na-K-Cl cotransporter，NKCC）基因发生突变所致。突变有点突变、插入和缺失。噻嗪类利尿药通过关闭此通道而使钠、氯离子及水排出增多，使血容量缩减，血钠降低，刺激肾素-醛固酮系统，使醛固酮增多而导致钠重吸收增加和尿钾排泄增多而引起低钾血症和碱血症。低钾血症使肾脏前列腺素分泌增加，故无血压升高。

产前型Bartter综合征在宫内即发病，其病因为编码Na-K-2Cl（NKCC2）或内向性钾通道调控蛋白的基因有突变而使这两种蛋白失活。ROMK（renal outer modulating potassium channel）由一组蛋白组成，其中内向性钾通道蛋白（KIR1.1亚型）的主要功能是促进肾小管钾离子的分泌，调节 NaCl的重吸收。细胞内 pH为中性时，KIR1.1开放，如KIR1.1发生突变即可引起产前型Bartter综合征。NKCC2通道蛋白有障碍，肾小管重吸收钠、钾及氯离子均减少，可导致血清这些离子降低，使尿量增加，肾素-醛固酮系统被激活，肾小管重吸收钠增加，尿排钾也增加，从而引起碱血症和低钾血症；前列腺素释放增多，故无血压升高。内向性钾通道调控蛋白功能丧失，原发缺陷在远曲小管和集合管对钾重吸收发生障碍而引起低钾血症。低钾血症再刺激肾脏释放前到腺素，后者一方面刺激肾素-醛固酮系统；另一方面刺激肽释放酶-激肽系统。前者使低钾血症进一步加重和碱血症；后者使血管扩张而不发生高血压。

囊性纤维化跨膜转运调节蛋白（CFTR）是一种既具有内在的氯离子通道活性，又可影响其他氯离子和钠离子通道活性的调节蛋白。CFTR主要分布于上皮细胞，如胰腺、汗腺、气道、小肠、生殖腺等的上皮；以及某些非上皮细胞，如心肌细胞。CFTR蛋白主要分布于上皮细胞的腔面。编码CFTR的基因定位于7q31，含有27个外显子，编码含1480个氨基酸的CFTR蛋白。许多疾病与CFTR功能障碍有关。基因突变所引起的全部或部分CFTR功能的丧失是遗传性囊性纤维化（cystic fibrosis）、支气管扩张、慢性胰腺功能不全的原发病因，而其他疾病如多囊肾则可能与CFTR氯通道功能增强有关。呼吸道上皮CFTR氯通道功能障碍可引起上皮水盐分泌失调和抗感染能力下降，导致呼吸道疾病发生。

将CFTR重组到人工生物膜上，可检测到氯离子的单通道活性，这提示CFTR本身即具有氯离子通道的功能。此外，CFTR也是外向整流氯离子通道和上皮钠离子通道活性的调节因素。当CFTR作用缺失或减弱时，上皮氯离子通道的通透性减小而钠离子通道的通透性增强。迄今，CFTR基因已发现1000多种突变型。依据突变机制，可大致将其分为五类。第一类是终止密码的突变引起mRNA的翻译提前终止，从而缺乏足够的CFTR蛋白表达。第二类是CFTR蛋白在进入内质网进行加工之前就发生降解，CFTR蛋白不能正常成熟。第一类和第二类突变均导致细胞膜CFTR蛋白表达缺乏。第三类突变是单个氨基酸的替代或缺乏所引起的CFTR氯通道对激活物不敏感。第四类突变则表现为CFTR对cAMP激活物有反应，但氯离子电导下降或通道开放率降低。第五类是由于剪接位点突变引起的 mRNA剪接效率下降，从而使CFTR的数量不足。流行病学调查表明第四类和第五类突变与慢性胰腺功能不全有密切联系，尚未明确突变型与呼吸道疾病严重程度的关系。

呼吸道疾病的发展过程中，气道的细菌性感染和炎症发挥了重要作用。正常上皮细胞以及黏膜下腺对钠和水的分泌和重吸收以及抗感染能力均依赖CFTR的功能。气道上皮的腔面正常条件下覆盖有一薄层液面（ASL），它可分为胶相和液相。胶相含有大分子的分泌性物质，包括糖蛋白、脂质、抗菌物质等。胶相是ASL厚度变化主要影响因素，而液相对维持气道湿润，ASL黏度起重要作用。ASL的组成、黏度和厚度是气道正常清除功能的主要条件。

CFTR功能缺乏或下降时，黏膜上皮经外向整流氯离子通道的氯离子外流减少，造成黏膜分泌液体减少；同时正常CFTR对上皮钠离子通道的抑制作用解除，使气道上皮对钠的重吸收加强，由于黏膜下腺水的分泌减少显著，以上变化的净效应仍造成ASL液相层变薄，其NaCl的浓度升高。此外，黏膜下腺分泌功能下降，使ASL中大分子物质沉积，胶相干燥而难以发挥清除功能。容易诱发气道感染和炎症。长期慢性反复发作的感染和炎症是CFTR患者逐渐发生气道阻塞，最终导致呼吸衰竭的主要原因。