在过去几十年中，肥胖（obesity）在全世界范围内已成为流行病。目前，肥胖在发达国家及我国均已成为严重危害健康的主要因素之一。肥胖是指由于体内脂肪细胞的异常分化和增殖，最终导致脂肪细胞异常增多及细胞内脂质（主要是甘油三酯）过度沉积引起的。肥胖是包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤及高血压在内的许多疾病的独立风险因素。

肥胖的发生主要是各种原因引起的机体能量摄入过多，而能量消耗减少，摄入及消耗平衡被打破，导致储存能量的甘油三酯（脂肪）在体内的过度沉积引起的。从肥胖产生的原因看，肥胖分为下列三种类型：

单纯性肥胖是各类肥胖中最常见的一种，其主要由遗传因素及营养过度引起的。这类患者全身脂肪分布比较均匀，没有内分泌紊乱现象，也无代谢障碍性疾病，其家族往往有肥胖病史。比如先天性缺乏瘦素（leptin）及瘦素受体（leptin receptor）的人群，会表现出严重的肥胖。近年来，全基因组多态相关比较研究发现了数十个基因的基因多态性与肥胖的发生有关。目前，在世界范围内，单纯性肥胖的主要人群是由营养过度引起的。

继发性肥胖是由内分泌紊乱或代谢障碍引起的一类疾病，约占肥胖人群的2%～5%。肥胖只是这类患者的重要症状之一，同时还会有其他各种各样的临床表现，多表现在：①皮质醇增多症；②甲状腺功能减退症；③胰岛β细胞瘤；④性腺功能减退；⑤多囊卵巢综合征；⑥颅骨内板增生症等多种病变中。

有些药物在有效地治疗某种疾病的同时，还有使患者身体肥胖的副作用。如应用肾上腺皮质激素类药物（如氢化可的松等）治疗过敏性疾病、风湿病、类风湿病、哮喘病等，同时也可使患者身体发胖；治疗精神病的吩噻嗪类药物，也能使患者产生性功能障碍及肥胖。这类肥胖患者占肥胖病的 2%左右。一般情况而言，只要停止使用这些药物后，肥胖情况可自行改善。遗憾的是，有些患者从此而成为“顽固性肥胖”患者。值得深思的是，虽然肥胖是导致2型糖尿病的“罪魁祸首”，但目前的抗糖尿病药物PPARγ激动剂如罗格列酮及比格列酮等在改善机体糖代谢的同时，其主要的副作用之一就是导致患者体重增加。

在组织层面上，肥胖发生是各种原因引起的能量摄入增多，同时能量消耗减少，最终导致脂肪组织过度增多。在细胞及分子层面上，肥胖的发生是指各种原因引起的脂肪细胞异常增殖分化，最终导致脂肪细胞异常增多及体积增大，储存过量的甘油三酯形成的。在过去10多年中，大量的研究揭示脂肪组织也是一个内分泌组织，其分泌大量的激素或因子，广泛介入了免疫反应、生殖发育、炎症反应、糖脂代谢、细胞增殖及能量平衡等机体主要的生理代谢过程的调控。目前，脂肪组织分泌的脂肪因子（adipokines）已被证实在机体糖脂代谢中起重要的调控作用。脂肪因子包括两类，一类是脂肪组织特异或高表达的细胞因子如瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、内脏脂肪素（visfatin）、抵抗素（resistin）及网膜素（omentin）等；另一类是非脂肪组织特异的细胞因子如 IL-1β、TNF-α、IL-6 及 MCP-1等（详见下文）。在营养过剩的条件下，由于脂肪细胞在胰岛素等激素的刺激下不断摄入游离脂肪酸及葡萄糖等，并转化为甘油三酯储存于细胞中。这会导致脂肪细胞的数量增多和体积增大，脂肪细胞的功能也发生改变。在营养过剩时，多种脂肪因子的表达分泌发生异常改变，其中瘦素、抵抗素、内脏脂肪素及趋化素（chemerin）水平均明显升高。进一步的研究显示，这些脂肪因子可以自分泌或旁分泌的方式促进前脂肪细胞的增殖和分化，进一步加重脂质在体内的堆积。同时，能抑制脂肪细胞分化的脂联素在营养过剩或肥胖者体内减少，导致其对脂肪增殖分化的抑制作用减弱。总体而言，肥胖发生过程中促进脂肪组织分化的细胞因子在脂肪细胞中的表达分泌水平增加，而抑制分化的脂肪因子的表达分泌水平下降。脂肪因子网络平衡被打破后，促增殖分化因子占主导地位，进而促使机体在恶性负反馈过程中逐渐变得更加肥胖（图3-4）。因此，恢复正常的脂肪因子表达谱及功能网络对于肥胖及肥胖相关性疾病的防治具有重要意义。

肥胖与2型糖尿病的发病率之间存在正相关关系。无论对男性还是女性，肥胖[体重指数（BMI）＞30kg/m ²]都是2型糖尿病的独立高危因素。在已确诊的2型糖尿病患者中，超过85%的人体重超重或肥胖。脂质代谢紊乱导致的高脂血症及脂肪异位沉积（ectopic fat deposition）被认为是肥胖导致胰岛素抵抗及2型糖尿病发生的主要机制。特别是肝脏中大量沉积的异位脂肪所导致的脂肪肝，是肝脏胰岛素抵抗、其他肝脏疾病及全身胰岛素抵抗发生的重要诱因之一。

肥胖被定义为脂肪细胞的数量增加，同时细胞体积变大，最终导致体内储存过多的甘油三酯（TG）。正常人的脂肪细胞是不活跃的，储存于其中的TG也很少会发生分解。在营养过剩或肥胖发生的时候，脂肪细胞中的脂解过程因胰岛素的抑制作用减弱而变得活跃，导致大量的TG分解成甘油和游离脂肪酸（FFAs）并分泌进入血液中，导致高游离脂肪酸血症。血清中过量的FFAs会被肝脏、肌肉及胰岛β细胞吸收，并最终沉积在这些非脂肪组织中，这一过程被称为脂肪异位沉积（ectopic fat deposition）。过量的脂质沉积在肝脏及肌肉中会最终导致这些组织产生胰岛素抵抗。过量的脂质沉积能诱导胰岛β细胞功能障碍及凋亡。在肝脏或肌肉组织中特异性过表达脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase），会导致组织中游离脂肪酸的浓度增加，同时肝脏或肌肉组织产生胰岛素抵抗。同时，上述组织中产生大量的脂肪酸代谢中间产物。在人类，大部分肥胖患者血清中的FFAs水平较正常人群明显升高。目前，FFAs导致肝脏及肌肉产生胰岛素抵抗的准确机制尚不完全清楚，其可能通过下列机制抑制组织的胰岛素信号通路：

当血清FFAs浓度增加时，肝脏及肌肉会增加FFAs的摄取并导致细胞中FFAs含量增加。细胞中FFAs水平增加会导致细胞脂代谢失调并产出大量的脂代谢中间产物如二酰甘油（diacylglycerol，DAG）、长链酰基辅酶 A（long chain acyl-coenzyme A，Acyl-CoA）及神经酰胺（ceramide）。这些脂代谢中间产物可以激活某些丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如PKC和c-JNK。激活后的PKC和c-JNK能够使IRS-1上的某些丝氨酸或苏氨酸位点磷酸化，进而阻断胰岛素刺激的酪氨酸位点磷酸化激活，从而抑制胰岛素对下游PI3K/Akt信号通路的激活，导致胰岛素抵抗的发生。当肝脏发生胰岛素抵抗时，因Akt对FOXO1的抑制作用减弱，导致 FOXO1对 PEPCK及 G6Pase转录增加，增加糖异生并导致高血糖。近年来，大量的研究也表明FOXO1激活后，也能直接调控包括脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）在内的许多脂质合成基因的表达，刺激肝脏脂质合成，导致肝脏脂质沉积进一步加剧。同时，由于Akt对GSK的抑制作用减弱，导致这些组织的糖原合成受阻。

目前，肥胖患者机体往往处于一种慢性炎症状态（chronic inflammatory state），即代谢性炎症的观念已经被广为接受。在肝脏及脂肪组织中，FFAs能刺激促炎转录因子 NF-κB的活性，进而转录激活一系列炎症细胞因子的表达。包括IL-1β及TNF-α在内的炎症细胞因子能在肝脏及肌肉细胞中激活细胞因子信号转导抑制因子表达。SOCS蛋白家族成员均含有 SH2域，能与 IR/IRS结合，进而阻断其与PI3K调控亚基p85及胰岛素受体结合，从而抑制胰岛素信号通路。此外，炎症细胞因子还能在肝脏及肌肉细胞中诱发炎症，导致包括JNK在内的多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的激活，其也能通过磷酸化IRS蛋白的丝氨酸及苏氨酸位点，进而阻断胰岛素信号通路并最终导致胰岛素抵抗。

在肝脏及脂肪细胞中，FFAs氧化能增加线粒体呼吸链传递频率，最终导致过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生。ROS可以激活c-JNK及刺激炎症细胞因子表达，进而抑制胰岛素信号通路，诱导胰岛素抵抗产生。此外，过量的 ROS能使细胞膜流动性变差、DNA断裂及蛋白质降解等，这些过程也会干扰正常的胰岛素信号通路。同时，FFAs也能在肝脏及胰岛β细胞内诱导内质网应激（ER stress）。内质网应激也能激活 c-JNK，并最终诱导胰岛素抵抗发生。

自1994年发现瘦素以来，研究者陆续发现脂肪组织分泌的大量的细胞因子即脂肪因子广泛地参与了包括糖脂代谢、能量代谢及炎症反应等病理生理过程。脂肪因子包括两类，一类是脂肪组织特异或高表达的细胞因子如瘦素、脂联素、内脏脂肪素、抵抗素及网膜素等；另一类是非脂肪组织特异的细胞因子如 IL-1β、TNF-α、IL-6 及 MCP-1等。到目前为止，大量的研究已经揭示这些脂肪因子对胰岛素信号通路及糖脂代谢通路具有重要的调控作用。从对组织胰岛素信号通路及胰岛素敏感性的影响角度看，脂肪因子可以分为胰岛素增敏细胞因子及胰岛素失敏细胞因子两大类。随着肥胖的发生，血清中的脂肪因子谱会发生改变，与正常人群相比，肥胖患者血清中的胰岛素增敏细胞因子水平明显降低，而胰岛素失敏细胞因子的水平却明显增加。

TNF-α是一种多效应的细胞因子，目前发现不仅免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等）可以合成分泌TNF-α，脂肪细胞也可以分泌这一炎性细胞因子。在胰岛素抵抗的肥胖小鼠中，与对照小鼠相比，脂肪组织中的 TNF-α表达水平显著增高，导致血清 TNF-α水平也明显增加。TNF-α可通过诱导肝细胞及肌肉细胞产生SOCS3，后者能与IRS-1结合，进而阻断胰岛素信号转导通路，抑制下游Akt的激活及降低GLUT4的表达及向细胞膜的转运，最终诱发胰岛素抵抗。此外，过量表达与分泌的TNF-α还可以通过刺激脂肪组织的脂解过程，导致血清FFAs水平增加及脂肪异位沉积到肝脏、脂肪及胰岛β细胞中，进而加重这些组织的胰岛素抵抗。

肥胖患者及 2型糖尿病患者血清中的IL-1β水平升高，并与胰岛素抵抗及空腹血糖水平呈正相关关系。IL-1受体拮抗物（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）能显著地降低糖尿病动物的高血糖，改善全身胰岛素敏感性并缓解肝脏的炎症。此外，IL-1中和抗体也能明显缓解高脂诱导的糖尿病小鼠的高血糖并改善全身胰岛素敏感性。IL-1β能通过激活肝细胞中的SOCS3表达而诱导胰岛素抵抗。临床研究表明，重组人 IL-1Ra（anakinra）治疗可明显降低糖尿病患者血浆中的糖化血红蛋白水平。阻断IL-1β信号通路已成为治疗胰岛素抵抗及2型糖尿病的有效方法。

IL-6主要由淋巴细胞和单核巨噬细胞产生，但是由内脏脂肪组织分泌的IL-6可能占血清总IL-6的30%左右。在肥胖患者及糖尿病动物体内，血清IL-6的水平较对照人群或对照动物明显增加。长期高水平的IL-6会损伤胰岛β细胞的分泌功能，并诱导肝细胞胰岛素抵抗。肥胖患者血清中的IL-6水平与体重指数、体脂含量、体脂百分比呈正相关，并与胰岛素敏感性呈负相关。IL-6主要通过刺激肝脏表达C反应蛋白、纤维蛋白原和其他急性期蛋白降低胰岛素的信号转导，诱发胰岛素抵抗。用IL-6中和抗体处理肥胖小鼠能显著增加全身胰岛素敏感性，并缓解高血糖症状。

瘦素是一种由脂肪细胞合成并分泌的肽类激素，是第一个被发现的脂肪组织特异表达的细胞因子。瘦素在调控摄食、机体能量平衡、免疫应答和炎症反应等过程中起重要的作用。瘦素主要通过位于下丘脑和外周组织的受体发挥作用。瘦素基因（ob）及瘦素受体基因（db）突变的小鼠均表现为肥胖及糖尿病。由于瘦素受体广泛分布于多种组织中，因此瘦素对机体多种组织均具有调控作用。首先，脂肪组织既是合成分泌瘦素的组织，又是瘦素作用的靶器官。瘦素可以通过抑制脂肪细胞的生长、减少前脂肪细胞内脂质聚集及增加脂肪的分解等作用抑制肥胖。其次，瘦素能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴调节生长激素、催乳素及其他垂体前叶激素的生成，并影响胰岛素和类固醇激素的合成与分泌，激活交感神经系统参与血压调节，抑制肥胖及其相关代谢异常的发生。高浓度瘦素在神经元细胞可影响GLUT4的转位、抑制葡萄糖摄取、降低外周组织的葡萄糖敏感性并诱导胰岛素抵抗。在胰岛β细胞中也存在瘦素受体的表达。一方面胰岛素可以刺激瘦素的分泌；另一方面瘦素也能抑制胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，促进内脏脂肪分解，减少脂肪的异位沉积。瘦素的减少会引起“脂肪-胰岛素轴”调节障碍，加剧高胰岛素血症和胰岛素抵抗。近年发现瘦素受体也表达于肝细胞。瘦素能刺激肝细胞Akt及GSK3的磷酸化，进而增加肝脏的糖原合成。在体外灌流的肝脏中，瘦素能增加 PI3K的活性并减少肝脏中的TG含量。然而，长期高浓度瘦素处理则会导致肝细胞胰岛素抵抗。其机制可能与诱导肝细胞SOCS3表达，从而产生瘦素抵抗有关。这些研究表明生理水平的瘦素可能是一个胰岛素增敏因子，其对维持正常的胰岛素信号通路及糖代谢起重要作用。在肥胖发生过程中，长期的高瘦素水平最终会诱导肝细胞胰岛素抵抗并损伤胰岛β细胞的胰岛素分泌功能。

抵抗素是一种由脂肪细胞和巨噬细胞分泌的多肽类激素，由于在小鼠体内具有直接拮抗胰岛素的作用而得名。抵抗素通过拮抗胰岛素效应升高血糖，刺激脂肪细胞增殖并引起肥胖。小鼠腹腔内注射抵抗素后，空腹血糖和胰岛素水平均显著升高，而给予肥胖小鼠抵抗素中和抗体后可降低其空腹血糖，同时小鼠的胰岛素敏感性得以改善。在细胞水平上，抵抗素能显著抑制 IRS-1、Akt及GSK3的磷酸化，并抑制细胞的糖原合成并导致细胞糖原水平降低。进一步的机制研究表明抵抗素可通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）及SOCS3依赖的途径诱导肝细胞胰岛素抵抗。在动物模型中，用中和抗体（neutralizing antibody）处理降低血清中抵抗素水平，能明显改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗及高血糖症状。然而，人类抵抗素主要表达于免疫细胞中，而脂肪组织中的表达相对较低。同时，目前临床上并不能完全确定血清抵抗素水平与胰岛素抵抗之间的关联性。人类的抵抗素可被炎性介质脂多糖和TNF-α诱导，患严重炎症疾病的患者其抵抗素水平与炎症标志物相关，提示抵抗素的升高可能继发于炎性介质的上调。

内脏脂肪素也是由人和小鼠内脏脂肪组织分泌的一种脂肪因子，与之前发现的B细胞集落增强因子相同。也称为烟酰胺磷酸核糖基转 移 酶 （nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）。曾有报道称它能够发挥类似胰岛素的作用，通过与胰岛素受体结合，激活胰岛素信号通路，抑制肝脏中葡萄糖的摄取，降低糖尿病小鼠血糖及胰岛素水平。但后续未能确认其有类胰岛素的作用。其与胰岛素受体的结合及对下游通路的作用也未得到证明。此外，由于该蛋白循环血中的浓度只有胰岛素浓度的近 1/100，其“类胰岛素”作用的生理意义也有待研究。

趋化素也称为维A酸受体反应蛋白2（retinoic acid receptor responder 2，RARRES2），是一个于2007年新确认的脂肪因子，在机体的多种组织中均有表达，如：白色脂肪组织、肝脏、肾脏、胎盘和卵巢等。脂肪组织也表达趋化素的受体。在脂肪细胞中，趋化素以自分泌和旁分泌的方式与其受体结合后，通过增强胰岛素信号通路，增加葡萄糖的摄取，从而调节脂肪组织的胰岛素敏感性。在肥胖患者体内，血清趋化素水平与脂肪肝的严重程度相关，且在减肥以后明显降低。在肥胖及糖尿病小鼠中，血清趋化素水平也较对照小鼠明显升高。腹腔注射外源性的趋化素能抑制糖尿病小鼠外周组织摄取葡萄糖并降低血清胰岛素水平。趋化素在肌肉细胞中能直接诱导胰岛素抵抗的发生。

脂联素是由244个氨基酸组成的胶原样多肽，以高浓度（5～30mg/ml）存在于血清中，是含量最为丰富的脂肪特异性细胞因子及血清蛋白之一。脂肪细胞能合成并释放三种形式的脂联素：低分子量型、中分子量型和高分子量型脂联素。最初认为只有成熟的脂肪细胞可以分泌脂联素，但是随后体内和体外的研究发现，在受到促纤维化因素刺激时，肝细胞也能表达并分泌脂联素。脂联素有两种与G蛋白偶联受体类似但方向不同的七次跨膜受体，即脂联素受体 1（AdipoR1）和 2亚型（AdipoR2）。这两种受体虽然在多种组织中均有表达，但是AdipoR1主要集中在骨骼肌，而AdipoR2则主要分布在肝脏。此外，在细胞膜上还存在另一种脂联素的受体T-cadherin，但是它没有胞质区域，目前功能尚不清楚。

脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化、增加胰岛素敏感性及抗糖尿病等功能。血清中脂联素水平降低与胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、脂质代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化以及心血管疾病的发病风险具有相关性。同时血浆脂联素水平与体重指数（BMI）、体脂肪含量、血清空腹胰岛素水平及甘油三酯水平呈负相关。脂联素作用于细胞膜上的脂联素受体，随后与细胞内的辅助激活因子APPL1共同作用激活下游的AMPK和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR α）信号通路，调节下游基因的表达：①抑制糖异生过程中的两个关键酶PEPCK和G6Pase的表达，减少肝脏葡萄糖的生成；②抑制脂肪酸合成过程中的关键酶ACC和FAS的表达，刺激脂肪酸β氧化的关键酶CPT-1的表达，增加脂肪酸氧化，减少脂肪酸生成；③抑制肝脏中CD36的表达，从而抑制肝脏对FFAs的摄取。腹腔注射重组脂联素或将脂联素基因转入体内以提高血清脂联素水平，均能明显改善糖尿病动物的胰岛素抵抗及高血糖症状。

噻唑烷二酮类（T2D）胰岛素增敏剂罗格列酮能激活PPARγ而刺激脂联素的表达。罗格列酮的降糖效果在缺失脂联素的肥胖小鼠中明显降低。提示罗格列酮类药物的降糖作用至少部分是通过激活脂联素信号通路实现的。

胰腺衍生因子（pancreatic derived factor，PANDER）是 一 个 于2002年发现的细胞因子，此前的研究表明其在胰岛细胞中高表达。现有的研究揭示重组PANDER或PANDER过表达均能显著地抑制胰岛β细胞胰岛素分泌并诱导细胞凋亡。PANDER在葡萄糖及氨基酸的刺激下与胰岛素通过相同的调控机制从β细胞共分泌。而PANDER基因启动子也被证实受葡萄糖调控激活，表明PANDER除了有可能作为胰岛细胞局部产生的细胞因子参与胰岛素分泌调控外，也有可能作为内分泌因子作用于其他组织参与糖代谢。随后，研究发现重组 PANDER能与肝细胞膜结合并抑制肝细胞IR-IRS-1-PI3K-Akt信号通路，并诱导肝细胞胰岛素抵抗产生。这些研究表明胰岛β细胞异常表达分泌的PANDER除了参与胰岛功能的调节外，也可能介入了肝脏胰岛抵抗的发生及发展过程。

最近研究表明PANDER广泛表达于包括脂肪及肝脏在内的机体各组织中，表明PANDER也是一个新的脂肪因子。db/db及高脂喂养的糖尿病小鼠及大鼠肝脏中PANDER的表达明显增加，游泳锻炼在缓解脂肪肝及高血糖症状的同时也伴随着肝脏PANDER表达水平的下降。在正常小鼠肝脏中过表达PANDER能诱导显著的脂肪沉积及高VLDL-TG血症，并伴随着肝脏FOXO1蛋白水平的增加。同时，肝脏过表达 PANDER也导致严重的全身胰岛素抵抗。敲减db/db小鼠肝脏中的PAN-DER表达能显著地缓解脂肪肝、高血糖及高VLDLTG血症，同时肝脏中FOXO1蛋白水平明显下降。同时，全身胰岛素敏感性显著改善。相反，全身性敲除PANDER的小鼠，虽然β细胞出现胰岛素分泌障碍，但肝脏胰岛素敏感性明显增加。这些研究提示肝源性PANDER在肝脏糖脂代谢过程中起重要的调控作用，其可能通过抑制 Akt而激活 FOXO1，在刺激肝脏脂质合成及脂肪肝发生过程中起重要作用。

在营养过剩或肥胖状态下，胰岛素失敏性脂肪因子水平明显升高，而胰岛素增敏性脂肪因子水平降低。现有的研究表明血清脂联素水平的降低或血清抵抗素水平升高可能作为预测胰岛素抵抗及2型糖尿病风险的生物标志物。近年来，有研究显示分析血清胰岛素增敏因子与失敏因子的比值比单独测量这些因子的水平更能预测胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生。比如，血清脂联素与抵抗素的比值比单独的脂联素或抵抗素水平更能准确预测胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生。

FFAs导致的脂肪异位沉积或血清脂肪因子紊乱均能通过影响胰岛β细胞胰岛素分泌及外周组织的胰岛素敏感性，在促使肥胖患者发生 2型糖尿病的过程中起重要作用。在体内可能是两者的共同作用促使胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生及发展。比如，胰岛素及FFAs能刺激脂肪组织分泌更多的瘦素（leptin）。同样，FFAs也能在脂肪及肝脏中刺激细胞因子如抵抗素、TNF-α及IL-1β的表达与分泌。反过来，脂联素及抵抗素同样能在肝脏及脂肪组织细胞中调控FFAs及TG的代谢过程。在肥胖过程中，很多负反馈网络在胰岛素抵抗的发生及发展过程中起重要作用。如，营养过剩时，过多摄入的FFAs一方面能损伤机体的胰岛素敏感性，另一方面，FFAs可以刺激胰岛素分泌及脂肪组织产生更多的瘦素，导致更严重的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗进一步使脂肪组织中的TG分解增加，导致血清FFAs继发性升高。长期以来，人们注意到不饱和脂肪酸，特别是多不饱和脂肪酸对胰岛素抵抗及代谢综合征有明显的缓解作用。近年来，研究发现多不饱和脂肪酸如ω-3多不饱和脂肪酸（omega-3 fatty acids）能在体内抑制包括 IL-6及 TNF-α在内的炎症细胞因子的分泌，同时刺激胰岛素增敏细胞因子脂联素的分泌。这表明多不饱和脂肪酸很可能通过改善脂肪因子表达谱改善机体胰岛素抵抗。因此食物中的饱和脂肪酸及不饱和脂肪酸的变化，可能会直接导致血清脂肪因子谱发生变化。

由于肥胖是导致胰岛素抵抗及2型糖尿病的最主要原因，因此体重控制在2型糖尿病的防治中有着特殊的意义。大量的基础及临床研究已经证明通过饮食控制、加强身体锻炼及生活习惯调整等方式干预使2型糖尿病患者的体重减轻，可以非常有效地增强机体胰岛素敏感性并使血糖受到更有效的调控。体内磁共振技术显示：长期的有氧锻炼能增加肌肉及肝脏内有氧磷酸化过程，提高细胞ATP含量，改善机体胰岛素敏感性及高血糖症状。在某些情况下，虽然体重减轻没有明显缓解糖尿病患者的高血糖症状，但也能减少这些患者对抗糖尿病药物的依赖程度（如药物剂量减少或药物使用频率减少）。临床研究结果表明，通过缩胃术使2型糖尿病患者的体重在2年内减轻20kg后，相对于对照组（严格的假手术组），手术组患者的糖尿病临床治愈率高达77%。大部分患者的血清FFA、TG及胰岛素水平恢复正常，同时血清中的胰岛素增敏脂肪因子如脂联素水平升高，而胰岛素失敏脂肪因子如TNF-α、瘦素及抵抗素等的水平下降。同时，其他的大型临床研究也证实，通过手术减肥后，糖尿病患者血清中的胰岛素增敏脂肪因子的水平明显升高，而胰岛素失敏因子的水平明显下降。从长远来看，控制体重及生活方式调整是目前治疗胰岛素抵抗及2型糖尿病最行之有效的办法。特别是对于某些极度肥胖的患者而言，手术减肥可能是他们摆脱包括糖尿病在内的代谢综合征困扰的唯一有效办法。虽然缩胃术改善胰岛素抵抗及治疗糖尿病的分子机制有待进一步的深入研究，但血清细胞因子谱正常化可能起了重要作用。

肥胖除了导致外周组织胰岛素抵抗，还与胰岛功能障碍的发生密切相关。血浆中升高的游离脂肪酸会被胰岛β细胞吸收，导致胰岛β细胞氧化应激、功能损伤及细胞死亡。同时，血浆中的脂肪因子谱紊乱，也对胰岛β细胞功能产生抑制作用。

游离脂肪酸对正常β细胞功能是很重要的，其能影响胰岛β细胞葡萄糖刺激下的胰岛素分泌能力和非糖促分泌能力。游离脂肪酸急性增加可以增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激（glucose stimulated insulin secretion，GSIS）。与此相反，β细胞长期暴露在高浓度游离脂肪酸的环境中，会从几个方面损害β细胞功能，包括损伤GSIS及诱导细胞凋亡。游离脂肪酸对胰岛素分泌的双重作用机制已被广泛地研究。几种机制已经提出游离脂肪酸参与胰岛素分泌的调节。

第一种机制与 GPR40——一种 FFA受体有关。PPAR类核受体家族和G蛋白偶联受体的成员已被证实能被游离脂肪酸激活。GPR40在啮齿类和人类胰岛β细胞中高水平表达，其参与了游离脂肪酸对胰岛β细胞胰岛素分泌的调控过程。游离脂肪酸和GPR40结合导致胞内信号传导的活化和随后的细胞内钙增加和分泌颗粒的胞吐作用。GPR40缺陷的β细胞在游离脂肪酸刺激下分泌胰岛素的能力显著下降。相反地，在小鼠β细胞中过表达GPR40导致β细胞功能受损和糖尿病。

第二种机制是增加的FFA诱导β细胞凋亡是通过从头途径合成神经酰胺和增加一氧化氮（NO）产生实现的。神经酰胺是细胞凋亡信号转导途径的一个关键分子。胞内NO也是细胞凋亡的重要介质。

氧化应激和内质网应激对β细胞凋亡的作用是第三种机制。胰岛β细胞的长期暴露于游离脂肪酸引起内质网应激，并通过降低蛋白质的翻译和激活凋亡途径减少β细胞量而导致β细胞功能障碍。此外，FOXO1在游离脂肪酸和ER应激诱导的β细胞凋亡中也起了重要作用。给予游离脂肪酸后，FOXO1的活性增加。抑制 FOXO1的活性可以防止脂肪酸和ER应激引起的胰岛β细胞凋亡。

IL-1β是一种非脂肪特异性的细胞因子，血浆IL-1β水平升高已被证实与超重人群的高血糖症相关。胰岛β细胞长期暴露于IL-1β，可以激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，抑制胰岛素分泌和促进细胞凋亡。IL-1β对胰岛β细胞的有害作用能被IL-1受体拮抗物阻断。IL-1β主要通过激活NF-κB刺激胰腺β细胞的iNOS表达。临床研究表明IL-1β中和抗体治疗13周可显著改善2型糖尿病患者的高血糖症状。

血清瘦素水平在肥胖的啮齿动物和人类中显著升高。瘦素受体表达在小鼠，大鼠和人胰腺胰岛β细胞中。瘦素通过激活ATP敏感性钾离子通道（K _ATP）和刺激SOCS3表达抑制胰岛β细胞中的胰岛素原合成和胰岛素分泌。此外，瘦素也可抑制PTEN活性，提高细胞PIP ₃水平，激活胰岛β细胞的PI3K-Akt信号通路，促进胰岛β细胞增殖。总体而言，瘦素参与了胰岛β细胞功能的调节，并且升高的血清瘦素水平可能会导致肥胖者发生胰岛素分泌功能障碍。

抵抗素也表达在人类和啮齿动物胰岛中，并且在胰岛素抵抗性小鼠胰岛中表达增加。抵抗素显著抑制胰岛细胞中胰岛素受体的表达，并能诱导β细胞凋亡。降低循环中抵抗素水平可减轻高血糖症，改善小鼠胰岛素敏感性。而增加血清抵抗素水平，会损伤胰岛β细胞的胰岛素分泌能力。据进一步研究表明，抵抗通过诱导SOCS3的表达，抑制PI3K-Akt信号通路抑制胰岛素分泌。抵抗素对胰岛β细胞的功能是有害的，升高的循环抵抗素水平在肥胖或胰岛素抵抗的人群中会影响胰岛的胰岛素分泌并破坏葡萄糖稳态。

脂联素是另一脂肪来源的细胞因子，循环浓度大于5μg/ml。肥胖和2型糖尿病患者中，血清脂联素水平显著降低。低血清脂联素水平是2型糖尿病的一个独立危险因子。脂联素通过两种受体AdipoR1/AdipoR2发挥生物学作用。AdipoR1和AdipoR2都功能性地表达在人和动物胰腺β细胞，其表达可被油酸（不饱和脂肪酸）上调。当给予AdipoR2缺陷小鼠及野生型小鼠高脂饮食喂养时，AdipoR2缺陷小鼠的胰岛β细胞功能损伤较野生型小鼠更严重。游离脂肪酸能显著降低小鼠胰腺细胞株NIT-1细胞AdipoR2的表达。脂联素预处理可阻断由炎性细胞因子，游离脂肪酸和高糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能障碍和凋亡。在人胰岛中，脂联素预处理可诱导磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC），表明脂联素可以抑制胰岛脂质合成过程。总体而言，脂联素是一种可以保护胰岛β细胞功能的细胞因子，并且低循环脂联素水平与肥胖及2型糖尿病患者胰岛功能障碍有关。

需要强调的是，并非所有的肥胖患者都会发生2型糖尿病。对肥胖的患者而言，如果其脂肪组织功能能保持健康，并不易发生2型糖尿病，这类肥胖也称为代谢健康型肥胖（metabolically healthy obesity）。只有当肥胖患者的脂肪功能包括内分泌功能发生紊乱时，才容易发生2型糖尿病，称为代谢非健康型肥胖（metabolically unhealthy obesity）（图3-5）。

在肥胖发生过程中，部分患者的脂肪功能包括内分泌功能紊乱，其表达分泌的具有促进血糖升高作用的脂肪因子增加，同时伴随着具有降血糖作用的脂肪因子表达分泌水平的下降，使得脂肪组织对糖代谢的调控由平衡转变为促血糖升高作用。总体而言，肥胖发生时，随着脂肪组织内分泌功能的紊乱，会导致高脂血症和血清脂肪因子谱紊乱，其能诱导全身胰岛素抵抗并损伤胰岛β细胞功能，最终导致2型糖尿病（图3-6）。