发病学（pathogenesis）主要研究疾病发生发展的规律和机制。不同疾病均有其特定的发生机制和发展规律，本节仅讨论疾病发生发展的一般规律及基本机制。

指各种疾病过程中一些普遍存在的共同规律，归纳如下：

机体的内稳态平衡是保持正常生命活动和健康的先决条件，内稳态平衡是生物体内各种自我调节（self-regulation）的结果。其中，反馈（feed-back）机制在内稳态中起着重要作用。例如，当甲状腺素（T ₃、T ₄）分泌过多时，T ₃、T ₄ 可反馈性抑制下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）和腺垂体促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），使甲状腺素的分泌量降至正常水平，反之亦然。当遗传性甲状腺素合成酶缺陷使甲状腺素的合成不足时，上述反馈机制不能发挥作用而导致内稳态失衡（homeostatic deregulation），此时TSH的过度分泌将依次引起甲状腺实质细胞大量增生，甲状腺肿，T ₃、T ₄分泌过多，表现为甲状腺功能亢进。

对损伤做出抗损伤反应是生物体的重要特征，也是生物体维持生存的必要条件。在疾病发生发展过程中，损伤与抗损伤作用常常同时出现，贯穿始终且不断变化。

以烧伤为例，高温引起皮肤、组织坏死，大量渗出可导致循环血量减少、血压下降等损伤性变化；与此同时，机体启动抗损伤反应，如白细胞增加、微动脉收缩、心率加快、心输出量增加等。如果损伤较轻，则通过各种抗损伤反应和恰当的治疗，机体即可恢复健康；反之，若损伤较重，又无恰当和及时的治疗，则病情恶化。可见，损伤与抗损伤反应的斗争及其力量对比常常影响疾病的发展方向和转归。

值得指出的是，损伤与抗损伤之间无严格界限，可相互转化。例如，在严重失血性休克早期，小动脉、微动脉收缩有助于动脉血压的维持，但若收缩时间过久，就会加重组织器官的缺血、缺氧损伤和功能障碍。由于不同疾病中损伤与抗损伤反应的差异，构成了各种疾病的不同特征。在疾病的防治中，应尽量支持和加强抗损伤反应，减轻和消除损伤反应，同时还要预防抗损伤反应向损伤反应转化。

因果交替指疾病发生发展过程中，由原始病因作用于机体所产生的结果又可作为病因，引起新的后果。这种因果的相互转化常常加重病情，导致恶性循环（vicious cycle）。例如，由不同原因引起的失血性休克中组织血液灌流进行性下降的过程，是因果交替导致恶性循环而加重损伤的典型范例（绪图1）。

由于原因和结果的互相转化和交替，很多疾病一旦发生或进展到一定程度后，即使在原始病因已不存在时，通过因果交替规律仍可推动疾病的进展。因此，作为医务工作者，揭示不同疾病中因果交替的内在机制、及时发现并打断这种恶性循环，便可使疾病朝着有利于机体健康的方向发展。

值得一提的是，疾病发展过程中虽然存在因果转化，但并不是所有环节都同等重要，其中有的环节起决定性作用，为其他环节的发生发展所必需，被称为发病的主导环节。例如：甲状腺功能亢进时常引起心律失常，而心律失常往往又会引起心绞痛、心肌梗死甚至心力衰竭。然而，这些心脏病变的最根本原因是过量甲状腺激素对心肌代谢、血流动力学及神经-内分泌（如交感肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的不利影响。因此，甲状腺功能亢进是疾病的主导环节，治疗时应针对甲状腺功能亢进。可见，了解疾病发生发展的主导环节，对诊断和治疗疾病具有重要意义。

疾病可表现为局部变化或全身变化或二者兼有。通过神经-体液途径的调节，局部病变可影响整体，而机体的全身功能状态也可影响局部病变的发生发展。例如，毛囊炎（痈疖）可引起局部充血、水肿等炎性反应，还可通过神经-体液途径引起白细胞升高、发热、寒战等全身性表现。如果体质强壮、身体功能状态良好，加以适当的抗炎治疗，局部痈疖可很快痊愈；反之，也可引起全身性感染，严重时可引起脓毒症（sepsis）等严重后果。有些局部改变是全身性疾病的表现，如糖尿病患者局部皮肤瘙痒、溃烂，是全身性血糖持续升高的毒性反应，此时若单纯给予局部治疗而不控制糖尿病则不会得到预期效果。因此，医务工作者应善于识别局部和整体病变之间的主从关系，抓住主要矛盾进行处理，不能“头疼医头、脚疼医脚”。

正常状态下，机体通过神经、体液的精细调节，使各系统、器官、组织、细胞之间的活动互相协调，机体处于内稳态（homeostasis）。疾病发生时，稳态被打破，机体将通过复杂的机制进行调节，以建立疾病状态下的新稳态。在错综复杂的机制中，神经、体液、细胞和分子水平的调节（neurohumoral-cellular-molec-ular regulation）是所有疾病发生发展过程中存在的共同机制。

神经系统在人体生命活动的维持和调控中起主导作用，因此，许多致病因素通过改变神经系统的功能而影响疾病的发生发展。

有些致病因子可直接损害神经系统，例如，流行性乙型脑炎病毒（epidemic encephalitis B）可直接破坏神经细胞，导致高热、意识障碍、惊厥、强直性痉挛和脑膜刺激征等。神经毒素 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶 （1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahy-dropyridine，MPTP）作用于脑时，可选择性损伤多巴胺系统，导致患者出现运动障碍等躯体表现。肝功能障碍等引起高氨血症时，氨进入脑组织可导致神经递质失衡，还可干扰脑细胞能量代谢、损伤神经细胞质膜和线粒体的功能，最终导致脑功能障碍。有机磷农药中毒可致乙酰胆碱酯酶失活，使大量乙酰胆碱在神经-肌肉接头处堆积，引起肌肉痉挛、流涎、多汗等胆碱能神经过度兴奋的表现。

有些致病因子可通过神经反射引起相应器官系统的功能代谢变化，例如，大出血致休克时，由于动脉血压降低，对颈动脉窦及主动脉弓处压力感受器的刺激强度减弱，使抑制性传入冲动减少，由此导致交感神经系统反射性强烈兴奋、外周血管收缩，在回升血压的同时可能导致组织缺血缺氧。

此外，各种社会、心理因素，如长期人际关系紧张、心情抑郁、焦虑、烦恼等，也可通过目前尚不完全明确的机制损伤中枢神经系统而导致躯体疾病，被称为心身疾病（psychosomatic disease）。

体液是维持机体内环境稳定的重要因素。疾病中的体液机制指致病因素通过改变体液因子（humoral factor）的数量或活性，引起内环境紊乱而致病的过程。体液因子的种类繁多，包括全身作用的体液性因子（如胰岛素、胰高血糖素、组胺、儿茶酚胺、前列腺素、激活的补体、活化的凝血、纤溶物质等）、局部作用的体液性因子（如内皮素、某些神经肽等）、细胞因子（如白介素、肿瘤坏死因子等）。

体液性因子主要通过以下三种方式作用于靶细胞：①内分泌（endocrine）：体内一些特殊的分泌细胞分泌的各种化学介质，如激素，通过血液循环输送到身体的各个部分，被远距离靶细胞上的受体识别并发挥作用。②旁分泌（paracrine）：某些分泌的信息分子只能对邻近的靶细胞起作用，如神经递质、某些血管活性物质（如一氧化氮、内皮素）等。③自分泌（autocrine）：细胞对自身分泌的信息分子起反应，许多生长因子是以这种方式起作用。④神经分泌（neurosecretion）：脊椎动物的下丘脑-脑垂体或尾部神经细胞可通过神经血管单元、细胞体、轴突和树突等部位分泌神经激素，并通过脑脊液和（或）血液循环至全身发挥作用。这些激素不同于神经递质，一般存在于神经细胞中直径100～200nm的分泌颗粒中，与载体蛋白结合而存在，其中载体蛋白部分可用三聚乙醛-复红法等进行染色。神经分泌细胞存在于所有脊椎动物（vertebrates）、原索动物（protochor-dates）节肢动物（arthropods）、软体动物（mollusca）、环节动物（annelida）、纽形动物（nemertean）和扁形动物（flatworm）的中枢和外周神经系统。⑤内在分泌（intracrine）：指相关分子在细胞内产生后，无需向细胞外分泌而直接在细胞内起作用。例如，甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）除通过上述经典方式影响远隔或近邻细胞的功能外，还可进入细胞核，调节细胞自身的功能。在应激条件下，内质网产生的胱天蛋白酶（caspase）-12可通过内在分泌方式直接影响细胞核的功能（绪图2）。

在许多疾病的发生发展中，神经机制常常与体液机制共同参与，被称为“神经-体液机制”。例如，情绪属于高级神经活动，长期情绪紧张是高血压病的危险因素，其神经-体液机制为：①长期情绪紧张或严重的心理压力可导致大脑皮质和皮质下中枢（主要是下丘脑）功能紊乱，此时血管运动中枢反应性增强，交感神经兴奋，导致去甲肾上腺素释放增加，小动脉紧张性收缩。②交感兴奋还可刺激肾上腺髓质释放肾上腺素，导致心率加快、心输出量增加。③交感兴奋还可引起肾小动脉收缩，促进肾素释放，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致全身血容量增高。上述神经-体液机制共同作用的结果是升高血压。

细胞是生物机体最基本的结构、功能单位，致病因素可损伤细胞的代谢、功能和结构，从而引起细胞的自稳调节紊乱。有些因素（如外力、高温等）对细胞的损伤无选择性；而另一些因素则有选择性地损伤细胞，如肝炎病毒侵入肝细胞、疟原虫侵犯红细胞、汞中毒时主要损伤肾脏、MPTP主要损伤多巴胺能神经元、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染主要破坏T淋巴细胞等。

目前，对不同致病因素如何引起细胞损伤的机制尚未完全阐明，但常常涉及细胞膜和多种细胞器的损伤和功能障碍。例如，细胞膜上负责离子主动转运的各种泵失调时，包括钠泵（Na ⁺-K ⁺-ATP酶）和钙泵（Ca ²⁺-Mg ²⁺-ATP酶）等，将导致细胞内外离子失衡，造成细胞内Na ⁺、Ca ²⁺大量积聚、细胞水肿甚至死亡，最终导致器官功能障碍。线粒体是细胞的能量发电站，很多病理因素可损伤线粒体，抑制三羧酸循环、脂肪酸的β-氧化、呼吸链的氧化磷酸化偶联等产能过程，造成ATP生成不足或同时伴有过氧化物产生增多，细胞功能障碍甚至死亡。

细胞的生命活动由分子执行，因此，在疾病过程中细胞的损伤均涉及分子的变化。自20世纪末以来，大量研究试图从分子水平研究生命现象和揭示疾病机制，由此产生了分子生物学（molecular biology）、分子病理学（molecular pathology）或分子医学（molecular medicine）学科，还产生了分子病（molecular disease）的概念。

分子病是由遗传物质或基因（包括DNA和RNA）的变异引起的一类以蛋白质异常为特征的疾病。已经发现的分子病有多种，现举例如下：

如蚕豆病（俗称蚕豆黄），是由于编码葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）的基因缺陷所引起的溶血性疾病。正常时，G-6-PD通过生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH），维持还原型谷胱甘肽（reduced glutathione hormone，GSH）的水平，达到保护红细胞免受氧化损伤的目的。当G-6-PD缺乏时，红细胞不能提供足够的NADPH以维持GSH的抗氧化作用。此时若进食新鲜蚕豆，可导致细胞膜的氧化损伤而产生溶血反应。此外，葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）缺乏可引起糖原在肝、肾及小肠等组织沉积，导致Ⅰ型糖原沉积病（亦称Von Gierke病）。

迄今已发现的血红蛋白异常达300多种，如镰状细胞贫血和珠蛋白生成障碍性贫血（俗称“地中海贫血”）（血红蛋白肽链合成障碍）等。镰状细胞贫血是由于血红蛋白单基因突变，导致其分子中β-肽链氨基端第6位亲水性谷氨酸被疏水性缬氨酸取代，形成溶解度下降的血红蛋白S（hemoglobin S，HbS）。在低血氧分压的毛细血管区，HbS凝胶化形成棒状结构，使红细胞扭曲呈镰刀状，引起贫血。此外，由于这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液黏滞度增大，导致毛细血管阻塞，局部组织器官缺血缺氧，因而出现脾肿大、胸腹疼痛等表现。

受体是存在于细胞表面或细胞内的一些特殊化学分子，能与相应的物质（配基）产生特异性结合并引起一系列生物化学反应，最终导致特定生理效应。受体异常指由受体性质或数目的变化，使一些生物活性物质不能发挥作用而引起的病理过程。根据病因不同，可分为遗传性受体病（如由低密度脂蛋白受体基因致病突变所引起的家族性高胆固醇血症等）、自身免疫性受体病（如重症肌无力，由机体内产生乙酰胆碱受体的抗体所致）和受体数目改变的疾病（如自发性高血压大鼠的动静脉中β-肾上腺素受体数目明显减少，心肌β-肾上腺素受体减少一半，脑内α ₁-肾上腺素受体增加）。

如胱氨酸尿症（cystinuria），是由于遗传性缺陷导致肾小管上皮细胞对胱氨酸、精氨酸、鸟氨酸与赖氨酸转运障碍，导致这些氨基酸不能被肾小管重吸收而随尿排出，形成胱氨酸尿症。

由于已知的分子病大部分由基因变异引起，有人提出基因病（genopathy）的概念，即由基因本身突变、缺失或其表达调控障碍引起的疾病。由单个致病基因变异引起的疾病被称为单基因病（monogenic disease），如多囊肾，是由常染色体 16p13.3区域蛋白激酶D（protein kinase D，PKD）等位基因缺陷引起的显性遗传病。由多个基因变异引起的疾病被称为多基因病（polygenic disease），如高血压、冠心病、糖尿病等。

此外，有些蛋白质分子本身的翻译后异常折叠或修饰在无需基因变异的条件下便可致病，例如，由朊蛋白（prion）异常折叠引起的疯牛病（prion disease，mad cow disease）或人类的克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）就是这类疾病的典型范例，由于这类疾病均涉及蛋白质空间构象的异常改变，故又被称为构象病（conformational disease）。

总之，从分子医学的角度看，疾病时机体形态和功能的异常实质上是某些特定蛋白质结构或功能的变异所致，而蛋白质的结构和功能除受基因序列的控制外，还受细胞所处环境的影响。因此，基因及其表达调控环境是决定身体健康或患病的基础。

值得注意的是，随着对疾病分子机制研究的不断深入，揭示了大量信号分子或信号通路在不同疾病发生发展中的关键作用。然而，这些研究成果在降低疾病负担方面并没有获得预期的结果。例如，消耗了大量资源的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）将超过 3700个 DNA 单核苷酸变异（single nucleotide polymorphysims，SNPs）与427种疾病关联，但已有53%的后期研究证明这些多态性并不引起疾病（dead hit），剩余部分的临床价值也不乐观。因此，在研究疾病的分子机制时，不能忽视整体的调节作用。

老化（aging）和衰老（senescence）均是机体在增龄过程中由于形态改变、功能减退、代谢失调而导致机体对外部环境适应力下降的综合状态。老化倾向于描述生理性增龄过程，而衰老则指伴有严重退行性变的、快速的病理性老化。老化是一些增龄性疾病的共同促发因素。

老年机体功能、代谢变化的特点及其病理生理学意义归纳如下：

老年机体物质储备减少可对机体代谢产生不利影响。例如：糖原储存减少，可使机体ATP生成减少，各器官、组织供能不足，功能障碍；同时，由于热量产生减少，老人体温常常偏低。老年人蛋白质代谢呈负氮平衡，免疫球蛋白合成减少，抗体生成不足，因此，对伤害性刺激的抵抗力下降，对许多疾病的易感性增加。

在神经-内分泌系统的精确调控下，机体的血糖、血脂、血电解质浓度、渗透压、pH等重要生命指标处于相对稳定的状态（内稳态，homeostasis）。老年机体由于神经-内分泌系统老化，内稳态调控能力减弱，所以，更容易患冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压和骨质疏松等症。

当受到致病因素作用时，机体可动员各种调节反应，迅速提升抗病能力。例如：在应激反应中血糖可迅速升高，以便提供更多的能量，供机体合成具有保护作用的蛋白质，如热休克蛋白（heat shock protein）、急性期反应蛋白（acute phase protein）等，以增加机体对各种致病因素的抵抗力。但老年机体由于各系统、器官功能全面下降，在应激条件下机体难以对体内、外致病因素做出迅速、有效的反应。因此，老年人在高温、寒冷、疲劳、感染等紧急情况下比年轻人更容易产生严重后果。在诊治老年患者时，必须考虑老年机体的患病特征。

老化是一个复杂的过程，对其细胞分子机制至今尚不清楚，以下从基因和环境因素角度简述相关的研究进展。

对衰老的本质尚有不同的认识。“基因调控说”学者认为，生物成年后基因组内“衰老基因”（aging gene）开放，导致基因合成、修饰、修复和调节异常，从而引导生物机体的老化或衰亡。然而，目前的主流观点认为，衰老是由于身体的正常防卫及修复机制随时间流逝而衰退所致。

有些基因通过优化身体的生存功能，最大限度地提高个体的抗损伤能力，延长寿命，被称为长寿基因（longevity gene）。例如，与代谢相关的长寿基因Sirt6在造血干细胞稳态维持中起重要作用。研究还发现，百岁老人中频繁出现FOXO3A的T-G基因变异。在很多种类中，卡路里限制（calorie restriction）和饥饿感能促进长寿基因表达，改善个体健康、延长寿命。

DNA合成是传递遗传信息的重要手段。动物实验中发现，衰老细胞的生长停滞发生在细胞周期的G1期；衰老细胞可抑制年轻细胞DNA的合成；衰老细胞可抑制某些永生化细胞合成DNA。衰老细胞可产生一种DNA合成抑制因子（DNA synthesis inhibition factor），抑制 DNA合成的启动，导致 DNA合成数量减少。衰老细胞也可见DNA合成质量改变。这些均可导致衰老细胞增生能力的下降，可能是器官衰老的一种基本过程。

在各种基因修饰中，对DNA甲基化（DNA methylation）与老化关系的研究最多。DNA甲基化是指DNA复制时，在DNA甲基转移酶作用下，S-腺苷蛋氨酸的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶环第 5碳原子（5-MC）上，生成甲基化 DNA的过程。

DNA甲基化可阻止限制性内切酶对DNA的切割作用，从而保护宿主DNA；真核细胞中DNA甲基化可改变染色质结构以及DNA与蛋白质的相互作用，从而调控基因的转录和表达；一般情况下，DNA甲基化程度越高，转录活性则越低，反之亦然。例如，卵巢组织的活力较高，其DNA甲基化程度较低。基因组DNA甲基化还参与细胞分化调节。随着生物的衰老，基因组甲基化水平明显下降，甲基丢失主要发生在甲基化程度较高的DNA重复序列上。

DNA分子的损伤与修复贯穿生命全过程，并在生物体的正常功能和疾病发生发展中起重要作用。生物衰老时DNA分子的损伤修复能力下降，致使损伤的DNA积累，进而引起基因表达异常。对人、大象、牛、大鼠、小鼠等哺乳类动物的研究表明，皮肤的成纤维细胞对紫外线诱导的DNA修复合成率与动物最高寿限呈良好的线性关系。对两种寿命相差2.5倍小鼠的DNA修复合成能力的研究结果显示，长寿小鼠的DNA修复合成能力比短寿小鼠高2.2倍。在人类上皮角化细胞的DNA修复能力随年龄增长而降低。大鼠和小鼠的成纤维细胞随细胞分裂次数的增加，其DNA单链断裂增高，重接能力降低。因此，有人将衰老过程中DNA损伤修复能力下降作为生物衰老的指征之一。

高等动物的遗传物质存在于染色质中，染色质由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成。一般认为组蛋白可非特异地抑制DNA的转录，而某些非组蛋白与基因表达的正调节有关。

衰老时染色质中的蛋白质与DNA结合更加紧密，导致化学修饰难以进行，染色质构象改变而不利于转录的启动。DNA酶Ⅰ可降解DNA的特点区域，促进DNA的转录作用。衰老时染色质对DNA酶Ⅰ的敏感性下降，导致DNA酶Ⅰ的基因激活作用减弱。非组蛋白中的一类电泳高迁移率蛋白质HMG14和HMG17可与DNA结合，在染色质中形成DNA酶Ⅰ高敏感部位而加强基因转录，衰老过程中HMG14和HMG17含量降低。

衰老细胞中特定基因的可诱导性下降。例如，用表皮生长因子可诱导人成纤维细胞 HER2基因、视网膜母细胞易感基因和转化生成因子-β（TGF-β）基因的表达，而这种诱导作用在衰老细胞中明显降低。

衰老的原发变化也可能发生在调节基因，后者封闭操纵基因，依次导致结构基因转录受阻、细胞内酶或其他重要功能蛋白合成障碍、代谢紊乱、细胞功能受损而衰亡。

1963年Sylvan用化学方法研究鸡胚线粒体时，确认了线粒体DNA（mtDNA）的存在。1989年Linnane等正式提出“线粒体衰老假说”。

1981年Anderson等报道了人类完整的mtDNA序列及其限制酶谱，是由16 569个碱基对组成环状双链超螺旋结构，存在于线粒体基质中。mtDNA具有下列特征：无组蛋白结合；比核内DNA更易受自由基受伤，是抗自由基损伤药物研发的重要靶点；损伤后的mtDNA比完整 mtDNA复制快，且线粒体缺乏对损伤的修复能力，故容易造成受损mtDNA的积累；mtDNA突变或片段缺失随增龄而显著增加，可能与mtDNA突变导致线粒体能量代谢障碍有关。此外，也有报道线粒体内过氧化氢酶的含量与大鼠寿命正相关。

端粒（telomere）是位于真核细胞内染色体末端由DNA和蛋白质构成的复合结构，能维持染色体的稳定和完整，避免染色体融合、降解、重组。1990年 Harley提出衰老的端粒-端粒酶假说，认为正常细胞的端粒缩短到一定程度时，会启动终止细胞分裂的信号，使细胞退出细胞周期而老化。

一般情况下，DNA每复制一次，端粒丢失50～200bp，当它缩短到一定程度时，细胞就不能继续繁殖。人皮肤细胞的端粒长度和端粒DNA总量均随增龄而减少。唐氏综合征由于端粒随增龄丢失过快，导致患者早衰。有些肿瘤细胞在繁殖过程中端粒不缩短，导致肿瘤细胞的繁殖失控。

端粒在端粒酶（telomerase）的催化下生成。端粒酶是由RNA和蛋白质组成的一种反转录酶，位于细胞核内，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，修复损伤的端粒DNA，稳定其长度。人类端粒酶基因位于第 3号染色体（3q23，3），其分子中的11 个碱基（5′-GUAACCCUAAC-3′）可与人类端粒序列（TTAGGG）互补结合，从而特异地合成人的染色体端粒。

由于正常人体细胞中不存在端粒酶活性，有人认为端粒酶假说仅仅适用于可分裂细胞（胚胎组织、生殖细胞和少数造血干细胞），而与神经元和心肌细胞等终末不分裂细胞的衰老无关。

还有研究发现，啤酒酵母的端粒在繁殖过程中并不缩短，人为缩短啤酒酵母的端粒不仅没有引起短命，反而起了延长寿命的作用。大鼠的最高寿限约为人类的 1/25，但其端粒却比人类长5～10倍。因此，端粒缩短似乎只与细胞分裂次数有关，而与环境伤害和生物体功能的逐渐丧失没有直接关系。

衰老的自由基学说（free radical theory）由D.Harman于1956年提出。正常情况下，机体内自由基的产生与消除处于动态平衡。衰老时，自由基产生增多，清除减少，导致体内自由基蓄积而引起损伤，包括：生物膜的损伤、脂褐素的产生、大分子物质的交联、核酸损伤等。

然而，也有大量研究结果不支持衰老的自由基损伤学说，例如，研究发现抗氧化酶类可随增龄而增加或下降或不变；美国著名老年研究学者Masoro认为，“老年动物的抗氧化体系没有明显受损，老年动物抗氧化酶类和抗氧化组分对抗氧化应激的能力并没有实质性的改变和缺陷”。

Walford教授在20世纪60年代提出衰老的免疫学说（immune theory），认为免疫系统功能低下在脊椎动物的老化中发挥作用。免疫系统的功能随增龄而减退，老年时识别体内细胞或分子的细微变化能力下降，免疫清除能力减弱，因此细胞恶变发生率增高。此外，老年时血清中自身抗体增高，而天然抗体降低。由于老年时免疫功能的衰退，老年人易患免疫缺陷病，如感染、自身免疫病、癌症等。

老化过程中免疫功能下降与免疫器官和免疫细胞的损伤有关。①免疫器官衰老：免疫器官分为中枢性（胸腺和骨髓）和外周性的（脾脏和淋巴结）。骨髓干细胞在胸腺中成熟，分化为不同功能的T细胞，起免疫调节和监护作用。成年后胸腺开始退化，其重量随年龄增加而减轻，免疫功能也随之下降。有人将年轻动物的胸腺和骨髓移植到同系老年动物体内，可使衰老的免疫功能恢复活力，延长生命。同理，若将老年小鼠胸腺移植到同系年轻小鼠的肾囊内，可见已退化的胸腺组织内又出现许多旺盛的胸腺细胞。②免疫细胞衰老：机体衰老时免疫功能的降低主要决定于免疫活性细胞功能的减退，包括免疫活性细胞数目的减少，细胞功能或效率的降低以及各类细胞亚型比例的变化。例如，衰老时T细胞及其亚型的绝对值明显下降，其中CD8 ⁺T细胞数降低尤为明显；成年以后CD4 ⁺T细胞基本维持稳定水平，但其两个亚群随老化则有明显改变。B细胞及其亚群的绝对值随着老化也有下降趋势，其中CD5 ⁺B细胞数上升，CD5 ^-B细胞数下降。CD5 ⁺B细胞是自然自身抗体以及一些特殊抗原决定簇抗体的来源，其数量的增多与老化过程中自身免疫疾病的发病率增高有关；而CD5 ^-B细胞则对外界抗原如流感疫苗等产生抗体，老年人对许多抗原反应的减弱，可能是由于CD5 ^-B细胞数的下降所引起，据此可以设计出刺激CD5 ^-B细胞的疫苗，为老年人预防感染起到更好的作用。20多年前Mackey提出，免疫系统的老化表现为对外来抗原反应能力降低而对自身抗原的反应能力增加，可能与B细胞功能障碍有关。衰老过程中NK细胞活性也呈明显下降趋势，其原因除了与干扰素及 IL-2的活性下降有关外，还可能与衰老时胸腺素水平的下降有关。

机体衰老时，免疫系统的一个重要改变是由免疫细胞产生并对免疫调节起重要作用的细胞因子发生了很大变化，主要表现为 IL-2、IFN-γ、IL-3、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、神经白细胞素（NLK）产生和活性下降，IL-6、TGF-β、IL-10 活性增加。这些细胞因子的产生和下降部分是由于它们的基因表达能力随着增龄而下降所引起的。

衰老时免疫功能下降的机制尚不清楚。①糖代谢障碍：老年大鼠淋巴细胞和巨噬细胞糖代谢障碍，老年鼠糖酵解、磷酸戊糖通路及三羧酸循环中的关键酶活性明显下降，可见，免疫活性细胞糖代谢的缺陷可能是免疫功能下降的重要机制之一。②免疫细胞内信号转导受损：老年鼠T细胞在抗CD3刺激后细胞膜上CD3分子数目，细胞内磷脂酶 C（PLC）活性和细胞膜上磷脂酰肌醇二磷酸（PIP ₂）含量都无明显变化，而第 2信使肌醇三磷酸（IP ₃）、甘油二酯（DG）却明显下降，由此认为老年鼠T细胞增殖活性下降可能是由细胞内信号转导受损所致，受损部位可能在T细胞受体与PLC的通路上。③钾离子通道受损：老年人外周血淋巴细胞钾离子通道活性明显下降。钾离子通道开放阻断了T细胞去极化而间接促进钙离子内流，因此，钾离子通道活性下降至少可能引起老年人淋巴细胞对有丝分裂原刺激的增殖反应受损。

羰-氨交联形成的羰基化是氧化和糖基化的共同副反应，可造成生物不可修复性老化。据估计，老龄动物体内40%～50%的蛋白质被氧化而以含羰基的醛酮形式存在。

羰基化产物的聚积在体液内表现为蜡黄素（ceroid）水平增高；在皮肤等部位表现为老年色素沉着；在溶酶体中表现为脂褐素聚积；在其他器官组织中可造成广泛的结构蛋白交联，蛋白功能损伤。例如，胶原蛋白老化造成血管硬化和组织交联，这是健康老人也无法逃避的老化现象。

糖基化可引起蛋白质的交联，由此导致结构蛋白硬化，酶蛋白功能受损。糖尿病患者因为血液中的糖含量高于正常人，故更易出现衰老和退化性疾病。

有人认为衰老可能是体内有毒代谢产物堆积所致。例如，肠内的食物残渣，受细菌作用产生酚、吲哚等毒性物质，可能通过机体慢性中毒而引发衰老。

认为体细胞基因突变（somatic mutation）引起细胞形态变化、功能失调或丧失是引起衰老的重要原因。在致突变因素作用下，二倍体细胞中2条染色体上等位基因均可发生突变，子代细胞会很快发生形态、功能的改变出现衰老或疾病。

中医认为，肾为先天之本，肾气就是肾中所藏的精气，它是机体中不可缺少的一项重要功能，它主宰着机体的发育、成长、壮大、衰老的全部生命过程。老年时五脏六腑的精气皆衰，所以就出现齿发脱落、腰背弯曲等衰老现象。

此外，还存在衰老的神经-内分泌学说、蛋白质变性学说、差误学说、密码限制学说、应激学说、伤害学说、生物钟学说、微量元素学说等，这些学说从不同角度提出了衰老的发生机制。