上篇

第一章　甲状腺肿瘤发展简史

近年来，国内外甲状腺肿瘤的患病率不断快速攀升，使得甲状腺肿瘤成为业界关注的热点。目前针对甲状腺肿瘤已经形成了以手术治疗为主，非手术治疗为辅，强调个性化诊治的综合治疗理念。

其实甲状腺肿瘤的治疗史最早可追溯至公元前2700年，《神农本草经》中就曾有使用海藻来治疗甲状腺结节的记载。虽然甲状腺肿瘤的诊治历史起始很早，但其发展却历经曲折。公元300年前后，晋代葛洪的《肘后备急方》首先谈及海藻及昆布治疗瘿（即甲状腺肿）病。在印度的传统医学阿育吠陀的经典文书中亦记载了对甲状腺结节的讨论。而古希腊时期，颈部肿胀被认为是气管疝，被称为bronchokili。最早有记载的针对甲状腺结节的针吸活检和甲状腺切除术是在公元961年，由出生于西班牙的阿拉伯外科医生Abul Kasim成功实施。到了文艺复兴时期，达芬·奇绘制了甲状腺，并对其进行了描述，但当时他猜想甲状腺占据了整个颈部（图1-0-1）。

进入近代，随着医学突飞猛进的发展，医学界对甲状腺疾病的认识也日新月异。尤其进入19世纪后，随着麻醉技术、抗感染及止血手术器械的不断进步，使得甲状腺外科的发展进入了快车道。1808年，法国的Guillaume Dupuytren首次较好地阐述了全甲状腺手术中的解剖，他描述为结扎四个动脉，通过锐性分离摘除甲状腺肿，术中几乎没有失血，但不幸的是，患者死于休克。1811年，甲状腺癌第一次作为一种甲状腺疾病被正式提出及描述。Hofrichter在1820年指出：“如果甲状腺在某些时候确实含有更多的血液，肉眼就会看到这种效果，在这种情况下，妇女们肯定不会再裸露着脖子在外走动，丈夫们会认识到这个腺体的肿胀是他们的另一半遇到疾病威胁的危险信号。”另一方面，甲状腺肿大与甲状腺功能亢进的临床特征之间的关系于18世纪晚期逐渐趋于明晰，Parry注意到了它们之间的关系并加以研究，但是直到40年后的1825年后才发表，之前Graves和Von Basedow已经分别独立地在1835年和1840年对甲状腺功能亢进进行了细致的描述。1874年，Gull指出与甲状腺萎缩相关的临床改变。4年后，Ord创造了术语黏液水肿，因为他认为皮下大量黏液形成和沉积导致了特征性的皮下组织增厚。这些临床知识的积累与扩充，也对后来甲状腺外科的发展具有相当重要的影响。

被誉为19世纪最伟大外科医生的Theodore Billroth进行了很多甲状腺切除手术，他建立了临床外科学会，被认为是那个时代世界上最有经验的甲状腺外科医生（图1-0-2）。最初在苏黎士，他统计这种手术有40%的死亡率，他认为这个结果是灾难性的，因此放弃了采用甲状腺手术治疗甲状腺肿瘤整整10年。然而，到了1877年，他搬到维也纳，许多关于败血症的问题被解决，手术器械也得到了较大的改善，因此他重新开始进行甲状腺手术，并将甲状腺手术的死亡率降低到8%左右，取得了辉煌的成就。Billroth采用了保守的甲状腺次全切除术，尽管这种术式因手术范围较小使得甲状腺功能低下和手足抽搐很少，但是仍然有显著的死亡率，并有36%的患者喉返神经损伤。因此在当时，Billroth特别强调手术时一定要弄清和分离好喉返神经，切记不可使其受到损伤。其实早在1820年，德国医师Karl Von Klein就证实了损伤喉返神经会严重影响发声。1882年，Mikulicz推荐了术中保留甲状腺后被膜可以保护喉返神经，并获得了多位学界专家的响应。

实验性甲状腺切除术的观察结果其实曲解了甲状腺确切的功能，因为研究者在无意中也切除了甲状旁腺。Gley在1891年用精细的手术和严密的观察把甲状腺和甲状旁腺区分开后，才使甲状腺的生理研究走上了科学的轨道。1882年，一例甲状腺切除术后并发甲状腺功能减退的病例首先由Raverdin所报告。1884年，甲状腺切除术成功地应用于治疗毒性甲状腺肿。1891年，Murray通过注射甲状腺提取物在甲状腺功能减退患者中获得了良好的临床效果。不久之后，Howitz、Mackenzie和Fox独立发现甲状腺提取物在口服时有效。在1895年，Magnus-Levy确定了甲状腺对代谢率的影响，甲状腺功能减退患者的代谢率较低，以及甲状腺提取物能够导致甲状腺功能减低患者和甲状腺功能正常者的氧气消耗增加的事实。梅奥诊所的生理化学教授Edward Kendall于1915年分离出甲状腺素，其结晶形式与甲状腺提取物具有相同的效果。十年之后，Harington在1926年定义了甲状腺素的化学式，并在一年后合成了激素，更好地解决了甲状腺切除术造成的甲状腺功能降低。

1909年，甲状腺外科的先驱Theodor Kocher因其在甲状腺外科领域的成就，荣获诺贝尔奖，成为第一位获此殊荣的外科医生（图1-0-3）。他在职业生涯中共施行了5000余例甲状腺切除术，因其采用了现代化的全身麻醉和无菌技术，改进了现代甲状腺手术器械，并对手术技巧提出了很多开创性的见解，例如保存甲状旁腺和喉返神经的方法。他还推广了抗感染方法和止血术，使得甲状腺切除术的死亡率和并发症大为降低，他所施行的甲状腺手术死亡率由1870年的12.6%降低至1898年的0.2%。Kocher在他的职业生涯中不仅在甲状腺外科领域进行了革命性的工作，同时他的成就还跨越至内分泌科领域。他描述并系统性地阐述了甲状腺切除术后黏液性水肿等并发症，证明了甲状腺的重要生理功能。

1881年，美国肿瘤外科专家Halsted从德国和奥地利学习临床医学归国，他深受Billroth和Kocher的影响。他帮助创建了Johns Hopkins医院，并在该医院培养了一批知名的甲状腺外科医生。

20世纪初，由于技术所限，即使对甲状腺癌也仅仅施行范围较小的甲状腺切除术。随着大量优秀的外科专家投身于对甲状腺外科的研究，他们深入钻研甲状腺的解剖学和生理学，不断改进手术技巧，更新手术器械，极大地促进了甲状腺肿瘤的外科治疗水平。到20世纪中叶，Hasetd、Norman Thompson、Orlo Clark和Thomas Reeve等学者开始倡导应用全甲状腺切除术治疗甲状腺癌。到20世纪70年代左右，全甲状腺切除术已开始广泛使用。

关于甲状腺癌的外科治疗中淋巴结的处理，在1906年，Crile系统性地描述了根治性颈淋巴结清除术，1942年，Martin进一步推广应用根治性颈淋巴结清除术，使甲状腺癌的5年生存率提高了40%。

细针抽吸细胞学检查（FNAC）被认为是甲状腺肿瘤最重要的诊断手段。1934年，Martin和Ellis开始用其诊断各种甲状腺结节，16年后，Soderstrom和Franzen方才将其广泛应用于临床。

甲状腺髓样癌自1959年开始被认为是一个独立的瘤种。甲状腺在钙代谢中的确切作用直到在1961年发现降钙素才被正式确认。而血清降钙素检测的广泛使用使得甲状腺髓样癌的诊断水平获得了极大的提高。

20世纪40年代，核医学逐渐萌发，直到第二次世界大战以后，1946年原子反应堆的建立问世，开始提供廉价的131 I，并明确了放射性131 I具有γ和β射线，其半衰期为8天。在1940—1950 年间，Hertz、Hamilton、Soley和Chapman 等，在甲状腺毒症的诊断和治疗中，积累了丰富的使用放射性碘治疗患者的临床经验。在对原发和转移的甲状腺癌的治疗中，Seidlin、Marinelli、RawSon 和 Beierwaltes等证明其也是有用的。此后，应用放射性碘123 I和99m Tc进行的甲状腺摄取和分布检查，逐渐成为评定甲状腺功能亢进和甲状腺结节的标准检查方法（图1-0-4）。

随着人们对甲状腺肿瘤的认识越来越深入，学界专家逐渐感觉到单打独斗很容易造成各种资源和信息的浪费，成立一个具有普遍意义的专业组织已刻不容缓。1923年，美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）正式成立。1996年，ATA发表了第1版甲状腺结节和分化型甲状腺癌的治疗指南，10年后，2006年，由内分泌学、外科学和核医学治疗甲状腺结节和甲状腺癌的知名专家组成工作组，制订了第2版甲状腺结节和分化型甲状腺癌的治疗指南，2009年，ATA还发布了第1版甲状腺髓样癌管理指南。之后历经数次修订，目前该系列指南已成为世界上接受度最广的甲状腺肿瘤诊治指南，成为甲状腺医师诊疗工作中的重要工具。国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）和美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分别成立于1933年和1959年，这两大组织成立后逐步开始建立国际性的肿瘤分期标准，1987年，UICC与AJCC达成共识，共同制定出统一的癌症分期系统，并定期发布《AJCC癌症分期手册》，其中就包括甲状腺癌的TNM分期标准。目前该标准已发布至第8版，已成为甲状腺肿瘤学界对于甲状腺癌进行分期的标准方法。

近年来，新型的甲状腺肿瘤诊治技术蓬勃发展，逐渐向个体化、精细化发展。全腔镜甲状腺手术、腔镜辅助甲状腺手术、机器人手术等技术手段的出现减少了颈部瘢痕，美容效果明显，满足了人们对生活质量的追求。1996年，Gagner开始尝试甲状腺和甲状旁腺内镜手术。1998年，意大利学者Miccoli报道了一种在颈部做2～3cm切口，使用内镜辅助切除甲状腺的新术式，该术式后来被称为Miccoli手术。而随着达芬奇机器人的广泛应用，机器人辅助甲状腺外科逐渐进入人们的视野，顺应了甲状腺肿瘤治疗精细化、个性化的潮流。

随着BRAF、RAS、PAX8-PPARγ基因突变、RET/PTC 基因重排等甲状腺癌相关基因及其信号通路、机制的逐渐明晰，应用分子诊断技术，检测FNAC和手术切除标本的基因突变，已越来越广泛地应用于甲状腺癌的病理诊断、预测甲状腺癌的预后，一些基因抑制剂的应用可能成为临床用于治疗甲状腺癌的手段，相关靶向药物的临床试验已逐步开展。特别是针对髓样癌、低分化甲状腺肿瘤，靶向基因治疗提供了新的治疗方法。

我国的甲状腺肿瘤学科发展较晚，相对于西方医学的发展状态而言，虽有些许滞后，但近年来发展迅速，国际影响力不断加大。1933年，随着中比镭锭治疗院以及北京协和医院肿瘤科的建立，作为肿瘤学科的重点之一，甲状腺肿瘤学也经历了从无到有，从小到大的发展过程。被誉为“中国肿瘤医学之父”的金显宅教授（图1-0-5）于1952年作为顾问医生着手在天津市人民医院（即今天津医科大学肿瘤医院）建立肿瘤科，并于1956年任天津市人民医院肿瘤科主任。1959年他指出甲状腺的单发结节虽然良性居多，但其中约20%发现早期癌变，发现为乳头状癌或滤泡癌，也可为两种的混合癌；癌可为灶性，可浸透包膜、出现血管内瘤栓甚至淋巴结转移，应当引起重视。他在工作中边讲边教，带出一批我国肿瘤事业的巨擘，其中就包括著名头颈肿瘤学术带头人李树玲教授。李树玲教授作为奠基人及首任中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员，在我国最早成立的头颈肿瘤专业治疗组基础上发展建立了天津市肿瘤医院头颈科。1962年李树玲教授率先在国内施行甲状腺癌功能性颈淋巴结清除术，特点为保留颈内静脉、胸锁乳突肌和副神经，其优点为能较好地保留颈部及肩部的外观和功能，在相当大的程度上避免了肩综合征的发生。在上海，我国著名的肿瘤外科学家李月云教授为了肿瘤事业于1946年回到祖国（图1-0-6）。1956年李月云教授开始着手合并上海中山医院肿瘤外科与上海镭锭治疗院的放射科、病理科，建立了上海第一医学院附属肿瘤医院，治疗病种包括头颈部、甲状腺、唾液腺、乳腺、软组织、胃、大肠等处的肿瘤。1961年，头颈组从外科分出，并于1985年正式成立头颈外科，李月云教授为我国的甲状腺肿瘤防治、甲状腺外科的发展做出的巨大贡献。

近十年来我国甲状腺肿瘤防控工作进入了发展的快车道，凭借着国内专业学者的共同不懈努力，甲状腺领域开始出现“中国声音”及“中国特色”。中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会的众多专家于2010年共同合作出台了第1版《分化型甲状腺癌诊治指南》（发表于《中国实用外科杂志》2011年10期），使我国甲状腺肿瘤的诊治规范化迈出了重要的一步。经过1年多的学科发展，2012年中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会与中华医学会三个专业分会——中华医学会内分泌学分会、中华医学会外科学分会和中华医学会核医学分会组成工作小组，采用循证医学的研究策略，制定了“中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南”，为本专业的医生提供参考，进一步规范我国甲状腺肿瘤的诊治流程，并为ATA指南的修订提供了我国的循证学证据。2014年10月10日，汇集肿瘤外科、核医学科、内分泌科、肿瘤内科、病理科和流行病等多学科的专业人员，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）在天津成立，这是我国首个甲状腺肿瘤二级学术团体，将携手美国甲状腺协会、欧洲甲状腺协会等共同致力于我国乃至世界甲状腺肿瘤事业的不断发展。随着国际间学术交流不断扩大，我国甲状腺肿瘤学界也迈入了规范化、个体化、精细化的新局面，在多学科融合的道路上与国际前沿逐渐接轨。

回顾历史，那些为甲状腺肿瘤学科做出重大贡献的巨星们的经验、教训和启迪，不断激励着我们为学科的发展奋斗。然而时至今日，即使对甲状腺肿瘤的研究已达到了基因、分子的高度，我们仍没有明白甲状腺的全部功能，对甲状腺肿瘤相关的病生理、病理等问题仍存在大量的未知和争议。随着科学的进步，学科的细化，甲状腺肿瘤诊治的规范化、现代化的重任落在了甲状腺肿瘤医师的肩上。

（高明　运新伟）