癌痛几乎可发生于任何人体组织和器官，临床表现多样，其机制也异常复杂。癌痛具有其独特的机制，包括伤害性感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛和功能失调性疼痛机制。同一肿瘤患者在疾病的不同阶段，这些机制相互影响、相互转化，难以完全区分。晚期癌痛多表现为混合性疼痛。

传导痛觉的躯体感觉传导通路由三级神经元组成。一级神经元位于背根神经节和脑神经感觉神经节内，其外周突与伤害性感受器相连，广泛分布于身体表浅或深部的组织，如皮肤、肌肉、骨骼等。当外周伤害性感受器受到伤害性刺激时，产生痛觉信号。痛觉信号经脊神经背根神经节或脑神经节神经元及其中枢突，传递到位于脊髓或脑干的二级感觉神经元，再通过位于丘脑的三级神经元投射到大脑皮层感觉区产生痛觉。肿瘤通过以下各种途径，对组织造成损伤，激活伤害性感受器。

首先，一些良性肿瘤组织，有完整的包膜，通过膨胀性生长，达到一定程度后，对周围组织产生机械压迫，激活周围的机械性伤害感受器。

其次，对于恶性肿瘤，呈浸润性增长，肿瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内。无序增生和高代谢的肿瘤细胞消耗了大量的血供和氧供，造成邻近组织缺血缺氧，形成组织破坏。同时，位于肿瘤组织中央的肿瘤细胞也由于相对缺血缺氧，发生坏死。组织的坏死，细胞的崩解，以及继发的炎症反应，释放5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等疼痛介质，激活并敏化伤害性感受器。

再次，肿瘤细胞表面可表达肿瘤抗原，激活人体细胞免疫。T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞，释放肿瘤坏死因子等细胞毒性因子，介导肿瘤细胞崩解和凋亡。在这些免疫性炎症反应中，大量疼痛介质释放，激活并敏化伤害性感受器。

此外，有研究表明，肿瘤细胞还可直接损伤周围健康组织，而激活伤害性感受器，产生疼痛。例如一些肿瘤细胞，能够产生酶类物质，溶解血管基底层和结缔组织，使肿瘤细胞便于扩散。在骨癌痛模型中，还发现肿瘤细胞可分泌很多细胞因子，介导骨组织破坏和痛觉的产生（见骨癌痛）。

肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺癌均易发生骨转移。由于有了相对成熟的骨癌痛动物模型，骨癌痛的机制研究相对深入。除了上述机制外，骨癌痛有其独特的机制。包括骨代谢的失衡，骨肿瘤组织及周围组织微环境的改变，以及中枢神经和外周神经系统的改变等。

骨膜、骨皮质、骨髓中均含有Aβ、Aδ和C纤维，以及一些交感纤维，这构成了骨癌痛伤害感受性机制的解剖学基础。正常人体骨骼，成骨细胞的骨合成与破骨细胞骨溶解处于平衡状态。肿瘤细胞可分泌RANK受体配体，作用于破骨细胞及其前体表达的RANK（Receptor activator of nuclear factor kappa β）受体，从而激活破骨细胞活性，产生骨溶解。大量研究表明，破骨细胞介导的骨溶解，是导致骨癌痛的重要因素。因此临床上，给予双磷酸盐类药物抑制破骨细胞活性，即可一定程度上缓解骨癌痛。此外，骨肿瘤细胞可分泌前列腺素、神经生长因子等疼痛介质，刺激伤害性感受器，产生疼痛。由于炎症反应、破骨细胞骨溶解等因素，肿瘤组织及附近组织微环境发生改变。例如，邻近组织微环境呈酸性，H ⁺激活初级感觉神经元上的酸敏感性离子通道（acid sensing ion channels，ASICs），从而引起痛觉过敏。

内脏痛觉的初级传入神经的神经元位于脊髓胸7～腰2和骶2～4后根神经节，以及Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经节内。其外周突随舌咽、迷走、交感和骶部副交感神经分布于内脏器官，中枢突一部分随舌咽、迷走神经终止于孤束核，另一部分随交感和骶部迷走神经终于脊髓灰质后角。痛觉信号在脑干和脊髓内的神经元中继后，沿脊髓和脑干内的感觉神经通路，经由丘脑，传导到大脑皮层，产生痛觉。

内脏肿瘤疼痛有其自身特点。内脏感觉传入途径比较弥散，一个脏器的痛觉传入纤维可以经过几个脊髓节段传入中枢，而一根脊神经又可包含几个脏器的传入纤维，所以区别于躯体痛觉，内脏痛往往定位不清。例如，胃传入节段包括胸6～9，与肝、胆、胰、脾、十二指肠等重叠。且内脏痛觉感受器分布较躯体稀疏的多，因此内脏疼痛表现为定位不清的钝痛。

内脏中的痛觉感受器对机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症敏感。因此内脏癌痛，更多的是由于肿瘤占位压迫，空腔脏器梗阻或实质性器官包膜牵拉导致的疼痛，以及继发的炎症和功能障碍导致的疼痛。正是上述的生理学原因，大部分肿瘤导致的内脏痛，有其共同特征：早期，未形成空腔脏器梗阻或实质性脏器包膜牵拉时，仅表现为轻度定位不清的钝痛甚至无痛。中晚期，形成梗阻、压迫甚至出现其他并发症时，会表现为剧痛。而且随着肿瘤的增大、疼痛日益剧烈。例如，肝肿瘤生长迅速时，肝包膜受到较大张力，便可出现右上腹剧烈胀痛。子宫癌、卵巢癌压迫和侵犯输尿管也可引起难忍的绞痛。胆囊癌、胰腺癌，造成胆道梗阻，引起剧烈上腹痛。颅内肿瘤造成颅内高压引起的疼痛。

由于内脏痛传导通路与自主神经反应的通路之间存在密切联系，内脏系统的肿瘤疼痛，往往会伴有恶心、呕吐、心血管、呼吸系统以及情绪方面的变化。同时，内脏痛觉信号易与躯体痛觉传入纤维在脊髓层面发生汇聚，故内脏痛经常出现躯体牵涉痛的现象。

肿瘤，尤其是恶性肿瘤，可发生很多并发症，从而引起疼痛。常见的有，肿瘤导致机体免疫力下降，诱发带状疱疹；肿瘤骨转移，引起病理性骨折；肿瘤侵犯脉管系统，压迫、堵塞或浸润动脉、静脉、淋巴管；肿瘤患者血液高凝状态，引起静脉血栓；一些内分泌系统的肿瘤和肿瘤异位内分泌综合征，可形成人体内环境的紊乱，继而形成疼痛性并发症，如高钙血症所致结石、痛风等。

肿瘤进展过程中，若发生侵犯内脏神经系统，会出现剧烈疼痛、自发痛、爆发痛等表现。最常见的是胰腺癌侵犯腹腔神经丛引起的剧烈腹痛。

肿瘤治疗所致的疼痛常见的有：①外科手术后疼痛：外科手术以及一些创伤性操作，损伤神经以及术后瘢痕形成微小神经瘤可引起疼痛；术后瘢痕的挛缩牵拉、癌瘤复发牵拉组织都可产生疼痛。②放射治疗后疼痛：放射治疗可使组织发生纤维化，压迫或牵拉神经和疼痛敏感组织而产生疼痛。常见的放射治疗后疼痛综合征有放射性神经丛病和放射性脊髓病、黏膜炎、皮炎、肠炎、肺炎等。③化学治疗后疼痛：肝动脉灌注化疗和腹腔内化疗后引起的弥漫性腹痛；化疗后引起的静脉炎、黏膜炎、肠炎、出血性膀胱炎、多发性神经炎等。④其他一些肿瘤治疗药物也可引起疼痛。例如干扰素引起的急性疼痛，这种疼痛表现为发热、寒战、肌痛、关节痛和头痛。

肿瘤侵犯神经组织：癌细胞通过神经鞘周围淋巴路或沿着神经周围抵抗力较弱的部位浸润，然后再向神经轴索侵入。癌症侵犯神经所引起的疼痛有三个原因：①神经鞘内的神经纤维被浸润绞窄所致；②癌细胞释放某些致痛物质，如5-羟色胺、缓激肽、组胺等作用于周围神经引起疼痛；③营养神经的血管被癌细胞所堵塞，神经纤维处于缺血状态导致疼痛。临床上，肿瘤侵犯神经引起的疼痛，往往非常剧烈、呈锐痛、爆发痛，常向体表神经分布区放射。例如，当癌瘤浸润到臂丛神经或骶神经丛时，疼痛异常剧烈，且向上肢或下肢放射。

此外肿瘤治疗过程中也会引起神经损伤。最常见的是化疗药物引起的化学性神经炎。临床上常见的化疗药物，如顺铂、奥沙利铂、紫杉烷、长春碱类等，能通过损害神经元胞体、轴浆运输系统、神经纤维髓鞘和激活神经胶质细胞而导致化学性神经炎。目前，对化学性神经炎，尚无有效治疗药物。

伤害感受器和脊神经背根神经节的激活和致敏。肿瘤侵犯人体组织，通过如前所述的各种机制，释放大量的疼痛介质，如K ⁺、H ⁺、5-羟色胺、组胺、前列腺素等。此外伤害性感受器本身可释放SP、钙基因相关肽等致痛物质。这些疼痛介质可激活伤害性感受器，同时可激活沉默伤害性感受器（silent nociceptor），最终表现为痛阈降低和痛觉反应增强（痛觉过敏）和非伤害性刺激引发疼痛（痛觉超敏）。例如，在骨癌痛中，轻轻搬动患者的患肢，即可诱发剧烈爆发痛，即为典型的痛觉超敏。此外，由于长期的伤害性刺激，伤害性感受器可发生可塑性改变，例如，在肿瘤及其附近组织，C纤维可显著增生，参与了痛觉敏化的形成。

正常的神经纤维和神经元只有在受到伤害性刺激时才会产生电活动。但由于肿瘤侵犯了神经组织，或局部疼痛介质刺激，神经元兴奋性增高，造成神经损伤区或神经元自发放电，从而产生爆发痛。这种不产生于痛觉感受器的放电，属于异位放电。异位放电和自发放电，是癌痛神经病理性痛的重要机制。

在脊神经背根节和其外周突，分布有多种受体和离子通道，接受多种形式的伤害性刺激。肿瘤侵犯组织后，生成大量的疼痛介质，激活DRG神经元内的蛋白激酶如PKA、PKC等，使局部受体和通道磷酸化而结构改变，或在转录水平进行上调，从而使其敏化。例如，蛋白激酶可磷酸化位于伤害性感受器的瞬时电位阳离子通道V1（TRPV1），从而使其活性增强。河豚毒素不敏感型钠通道（TTX-R）参与痛觉感觉冲动的发放，而肿瘤组织中的疼痛介质，PGE2，5-HT和腺苷能增加其表达，提高其活性。持续性的伤害性刺激，使α2δ钙通道表达增加、活性增强，参与了外周敏化。临床上使用的一线神经病理性疼痛治疗药物，如普瑞巴林，就是阻断电压依赖性的钙通道的药物。

脊髓背角是接受外周感觉传入纤维和下行控制系统的初级整合中枢。由于外周长时间高阈值的痛觉信号传入，脊髓背角神经元、突触传递、脊髓背角抑制性神经环路以及胶质细胞均可发生可塑性改变。

DRG传入纤维末端释放大量的谷氨酸，同时神经损伤还可抑制脊髓内谷氨酸转运体的功能，导致脊髓背角谷氨酸增加，兴奋NMDA受体和AMPA受体，导致脊髓背角神经元兴奋性增加和对疼痛刺激阈值下降。NMDA受体的激活，会导致脊髓背角神经元敏化，即神经元向上游传递更高频率和更高强度的痛觉信号。此外，NMDA受体的激活，还可启动PKC介导的细胞内的联级反应，从而产生长期的脊髓背角神经元可塑性变化。

神经系统的突触传递效能，一般是不会变化的。在病理状态下，突触效能发生改变。突触传递效能长时间增强，时间可长达数小时或数周，称之为长时程增强（longterm potentiation，LTP）。而突触效能长时程的减弱，称之为长时程抑制（long-term depression，LTD）。由于长时间的痛觉传入，脊髓痛觉传导通路相关突触的长时程增强，参与了中枢敏化。有研究表明，初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递效能长时程增强，是中枢敏化的主要原因。

神经损伤后，脊髓内的部分胶质细胞被激活。星形胶质细胞可释放疼痛介质，如前列腺素、兴奋性氨基酸等，小胶质细胞可激活补体系统，生成炎症因子，如NO，氧自由基等。这些疼痛介质的释放，作用于神经元，从而介导了脊髓的痛觉敏化。

脊髓内除了存在痛觉的兴奋性传导通路，也存在抑制性通路。两者共同参与维持痛觉的正常传导。神经损伤后脊髓内GABA能和甘氨酸能抑制性神经环路功能的降低，是诱发痛觉过敏和痛觉超敏的主要原因。此外，由于脊髓背角抑制性回路功能的减低，可促使来源于Aβ纤维的非痛觉传入信号，传入到痛觉通路，从而介导痛觉超敏。

痛觉信号传导通路还受到脊髓上位脑中枢的调控。丘脑和扣带回均参与疼痛信号传递的调控。有研究表明，脊髓下行痛觉抑制系统功能的减弱，与神经病理性疼痛的产生有密切关系。

严重疼痛，加上对疾病治疗、转归的失望和无助感，以及肿瘤对患者生活及各项功能的严重损害，肿瘤患者多患有焦虑、抑郁、多疑等心理、精神方面的反应。这些心理因素，又可加重肿瘤疼痛的程度，形成恶性循环。因此，心理治疗，以及抗抑郁等药物治疗也非常重要。