第二节　CNS原发性肿瘤的细胞起源与发生机制

一、CNS原发性肿瘤的细胞起源

(一)传统细胞起源学说

CNS原发性肿瘤的命名主要取决于肿瘤的细胞起源，故所有CNS原发性肿瘤的命名分类系统都是建立在肿瘤细胞起源的基础上。关于神经上皮组织起源肿瘤的细胞起源原先主要有两种观点，即胚胎残留学说和去分化间变学说，前者的代表人物为Cushing 和Bailey，后者的代表人物为Kernohan。Cushing和 Bailey(1926年)认为神经上皮组织起源肿瘤分别由CNS不同分化阶段的胚胎残留性神经上皮细胞转化而来，以此解释其细胞发生，并据此将神经上皮组织起源肿瘤分为16个类型(表3- 3)。Kernohan等人则认为所有神经上皮组织起源肿瘤均由CNS对应的分化成熟细胞去分化间变而来。这两个学说的建立为以后研究该类肿瘤的细胞起源提供了重要线索。Cushing和Bailey的神经上皮组织起源肿瘤分类对神经肿瘤病理学的发展具有划时代意义，多数命名沿用至今，并被历次WHO CNS肿瘤分类采用。

(二)肿瘤干细胞起源学说

随着肿瘤干细胞(Cancer siem cells，CSCs)的发现和研究不断深入，最近又有人提出了CNS原发性肿瘤的CSCs起源学说。CSCs具有自我更新的能力，可通过不对称分裂形成与自身相同的子代CSCs及非CSCs性肿瘤细胞。近来的研究表明，CSCs是CNS原发性肿瘤发生、发展、治疗失败和复发的根源。CNS的CSCs来源仍是未解之谜，从生物学特征近似性推测，CNS的CSCs来自CNS正常干细胞，发生肿瘤性转化的可能性更大，该观点和传统的胚胎残留学说一致。而从肿瘤发生的复杂性看，现有证据尚不能排除CNS的CSCs来自CNS分化成熟细胞去分化的可能性，该观点和传统的去分化间变学说一致。实际情况很可能是两种可能性均有，但以前者为主。

二、CNS原发性肿瘤的发生机制

(一)基因组结构异常与肿瘤形成

肿瘤基因组结构异常分为染色体基因组DNA异常和线粒体基因组DNA异常，而染色体基因组DNA异常是导致CNS原发性肿瘤发生、发展的主要原因。CNS原发性肿瘤常见的染色体基因组DNA异常主要包括:①DNA大片段和小片段的丢失(Loss)，可引起多个或单个抑癌基因和抑癌非编码RNA(ncRNA)基因缺失及不表达。②DNA大片段和小片段的获得(Gain)，可引起多个或单个癌基因和致癌ncRNA基因的扩增和过表达。③DNA大片段和小片段的杂合性缺失(LOH)，引起多个或单个基因的功能异常。④DNA大片段和小片段的异位，可形成致瘤融合蛋白及导致插入位点特定抑癌基因失活或癌基因激活。⑤基因突变引起的抑癌基因失活及癌基因激活。基因突变又分为种系突变(Germline mutation)、新突变(de novo Mutation)和体细胞突变(Somatic mutation)。种系突变是导致家族遗传性肿瘤(如家族性血管网状细胞瘤，室管膜下巨细胞型星形细胞瘤)发生的关键因素。新突变是精子或卵子在减数分裂过程中发生的基因突变，患者父母无基因异常，但患者携带的致瘤性基因突变可传递给其子代，并形成特定肿瘤的新易患家族(如某些神经纤维瘤病患者)。体细胞突变仅发生在肿瘤细胞内，且不遗传给子代。

(二)表观遗传学异常与肿瘤形成

表观遗传学是指在基因结构正常的情况下，通过启动子甲基化、组蛋白乙酰化等基因转录水平的调控，以及通过ncRNA(siRNA、miRNA、LncRNA)等转录后水平的调控引起的细胞表型变化。越来越多的证据表明，表观遗传学异常也是导致CNS原发性肿瘤发生、发展的重要因素。

(三)宿主免疫监视异常与肿瘤形成

在CNS原发性肿瘤发生的起始阶段，机体可通过天然免疫及获得性免疫将肿瘤细胞清除。如只能选择性免疫杀伤部分肿瘤细胞，但不能将其彻底清除，则使宿主免疫系统与肿瘤细胞暂时处于相互抑制的共生性平衡状态。随残存肿瘤细胞遗传不稳定性的逐渐累积，其对宿主免疫系统的耐受和抑制作用不断增强，并最终逃避宿主免疫监视形成肿瘤。

(四)微环境异常与肿瘤形成

CNS原发性肿瘤的形成是微环境因素(间质细胞、免疫细胞、各种分泌因子)失调、表观遗传学异常及种系细胞和体细胞(干细胞、祖细胞、成熟分化细胞)基因组结构异常的综合结果。发生肿瘤性转化的初始细胞经过分子遗传学异常事件的逐步积累成为CSCs。CSCs具有自我更新和无限增殖的能力，可通过不对称分裂产生与之性质相同的CSCs及不具有再成瘤能力的肿瘤细胞(占肿瘤细胞大部分)，并直接参与和间接促进肿瘤间质血管生成，且CSCs对放化疗耐受并可逃避免疫监视。虽然CSCs是CNS原发性肿瘤发生、发展的种子细胞及治疗失败和复发的根源，但CSCs所在微环境是维持其生物学特性及肿瘤形成和发展不可或缺的先决条件。即使恶性胶质瘤细胞进入血液循环也很难形成转移瘤，说明微环境在CNS原发性肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。