第九节 糖尿病与心脏病

【概述】
糖尿病是一种威胁全人类健康的疾病。国际糖尿病联合会报道,预计到2025年糖尿病患者将达到3.33亿 [1]。目前国际上一些大型的研究如Framingham研究、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、心血管病健康研究(CHS)及欧洲心力衰竭调查(EHFSⅡ)等均证实糖尿病患者发生心力衰竭的比例在逐年增加。UKPDS [2]研究流行病学分析显示,在糖化血红蛋白水平<6%的2型糖尿病患者中,每100人中有2.3人发生心力衰竭;而在糖化血红蛋白水平>10%的情况下,心力衰竭的发生率明显上升,100人中有11.9人发生心力衰竭,并且随着糖化血红蛋白水平的升高,发生心肌梗死及微血管并发症的风险也随之增大。而EHFSⅡ [3]2006年在对3580名发生心力衰竭的患者统计中发现有32.8%是由糖尿病引起的,可见糖尿病与心力衰竭的发生密切相关。
糖尿病性心肌病是糖尿病心血管疾病的主要合并症之一,在糖尿病的诸多慢性并发症中,糖尿病性心脏病的危害性最大。在西方国家,约70%的糖尿病患者死于糖尿病性心血管疾病,其中以糖尿病性心脏病的危害性最大,它的罹患率是非糖尿病患者的2~4倍。糖尿病性心脏病包括心脏的冠状动脉病变、微血管病变、心肌病变,以及心脏自主神经功能紊乱所致的心律失常或心功能不全。其中糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病性心脏病的特异性病变,其临床表现有心绞痛、心力衰竭、包括房性或室性奔马律在内的心律失常,且能够排除其他原因引起的心肌病。其发病涉及能量代谢紊乱、心肌电生理改变、局部激素作用激活、肌球蛋白同工酶变化等,以下将就其发病机制的研究进展作综述。
【发病机制】
1.高血糖症和糖毒性
高血糖是DCM的关键始动因素,可触发一系列不良反应导致心肌纤维化和胶原蛋白沉积,在DCM的发病机制中起着核心作用。慢性高血糖出现糖毒性,通过多种机制导致心肌损害,包括血糖对心肌细胞的直接和间接作用,心肌纤维化和内皮细胞的损害。慢性高血糖促进活性氧(reactive oxygen species,ROS)过度产生,诱导细胞凋亡和激活二磷酸腺苷核糖多聚酶(poly-ADP-ribose polymerase-1,PARP)。PARP直接介导核糖基化和阻断磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde phosphate dehydrogenase,GAPDH),将葡萄糖从糖酵解途径转移到生化级联反应,参与高糖诱导的细胞损害。其中异常代谢途径主要有晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的增加、氨基己糖途径活性增高、多元醇途径亢进和蛋白激酶C激活。上述途径相互交叉影响,促进DCM的发生、发展。
2.高脂血症和脂毒性
糖尿病常合并脂代谢紊乱,高脂血症为DCM的促动因素。糖尿病患者肝细胞脂肪合成增强及脂肪细胞分解增加,导致循环中脂肪酸(fatty acids,FA)和甘油三酯(triglycerides,TGs)增加,同时胰岛素刺激FA转运到心肌细胞。因此,血脂升高和高胰岛素血症共同作用促进FA进入心肌细胞。当FA过多进入心肌细胞并超过其氧化能力时,堆积在细胞内的FA诱导脂毒性。心肌脂毒性的主要机制包括:①ROS的作用:因糖尿病状态FA氧化增加使ROS产生增加,正常情况下,ROS可被分子抗氧化剂和抗氧化酶清除,但心肌细胞受损和凋亡坏死时ROS产生超过其降解,导致ROS堆积,加剧氧化应激。②胰岛素抵抗:甘油三酯、神经酰胺和脂肪酰基CoA激活负性调节信号途径导致非典型蛋白激酶C-θ及IκB激酶(IKK)产生,这两种激酶刺激丝氨酸磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS),损害胰岛素信号。③神经酰胺的作用:该物质可以通过抑制线粒体呼吸链促发细胞凋亡。④收缩功能不全:细胞内FA堆积触发K -ATP通道开放,使动作电位缩短,L-型Ca 2+通道的工作周期缩短,导致肌浆网Ca 2+储备下降和抑制收缩。因此,大量FA的摄取和代谢不仅刺激FA中间产物的堆积,而且增加氧耗,导致线粒体解偶联和ROS产生,ATP合成减少,引起心肌能量机制紊乱,最终发生DCM。
3.高胰岛素血症和胰岛素抵抗
早期临床研究报道了高胰岛素血症可促进心肌肥厚。可能的机制包括胰岛素依赖型信号和促生长途径的相互作用。如胰岛素作用的共同元素与神经激素生长激活剂(IGF-1)和AngⅡ一起激活信号级联放大,该途径亦激活ERK和PI3K/PKB/Akt/mTOR级联,参与细胞生长和蛋白合成的调节。PI3K/PKB/Akt/mTOR的激活与生理性肥厚有关,而ERK信号与PKC、钙调磷酸酶/NFAT途径的激活与病理性肥厚有关。此外,糖尿病激活交感神经系统(SNS)和RAS系统,导致肾上腺素和AT1受体增加,而慢性高胰岛素血症通过SNS激活或是通过触发AngⅡ途径间接增加心肌Akt-1,后者通过上述级联反应导致心肌肥厚。正常心脏收缩所需的能量2/3来自FA氧化,只有少部分来自循环中的葡萄糖。相比之下,在胰岛素抵抗或糖尿病时,心肌葡萄糖的利用明显降低,而FA的β-氧化显著增加,心脏能量机制紊乱,引起或加重心功能不全。胰岛素抵抗还通过引起内皮素分泌增加、肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)激活、交感神经激活等使心功能进一步恶化。
4.细胞内钙平衡调节异常
心肌细胞钙离子的平衡调节异常是心肌细胞功能改变的直接因素。糖尿病心肌细胞在代谢过程中产生的毒性分子如异常细胞膜脂质成分、长链酰基肉毒碱及自由基等,致使钙平衡调节异常。在糖尿病大鼠中可以观察到心肌肌浆网Ca 2+-ATP酶(sarco endoplasmic reticulum Ca 2+-ATPase,SERCA)功能或表达的改变导致肌浆网摄取钙减少,肌膜上Na -K -ATP酶、Na /Ca 2+交换导致心肌细胞钙内流增加,这些改变使心肌收缩力下降,舒张期延长。此外,糖尿病时血脂水平升高,包括胆固醇和磷脂水平升高,而后两者是心肌纤维膜的主要成分,磷脂中溶血磷脂酰胆碱的升高促使Ca 2+过多进入心肌造成Ca 2+超载,直接影响心肌细胞收缩和舒张功能。
5.铜离子代谢异常
新近研究发现糖尿病患者血清铜水平升高,尤其是在微血管并发症和高血压的患者中升高尤为明显。高血糖破坏铜离子结合到血清白蛋白,致细胞外基质铜离子水平的升高,后者的升高激发氧化还原反应,使自由基增加,最终导致氧化应激和纤维化的发生。
6.RAS调节异常
RAS在糖尿病心力衰竭的发病机制逐渐被认识。糖尿病及终末期心力衰竭的心肌细胞、内皮细胞表现的氧化应激、细胞凋亡、坏死均与RAS的激活有关。AngⅡ作为RAS的主要介质,通过作用于胰岛素受体、IRS蛋白和下游的效应器P13K、Akt及葡萄糖转运子4(GLUT4),对心脏功能及其他胰岛素敏感的组织产生影响。AngⅡ能降低心肌成纤维细胞基质金属蛋白酶(MMPs)活性,使其降解胶原的能力减弱,胶原过度沉积导致心肌纤维化。AngⅡ刺激转化生长因子-β 1(TGF-β 1)分泌增加,后者促进胶原合成,下调蛋白水解酶活性,增加细胞外基质,使心肌变僵硬,影响心脏舒张功能。此外,AngⅡ通过AT1受体直接作用于心肌细胞和心肌成纤维细胞,促进心肌肥厚和纤维化。可见,RAS激活促进DCM心肌细胞凋亡、心室肥厚及心功能不全。
7.炎症因子的作用
近年研究发现炎症因子在DCM的发生发展中占有重要的地位,并认为DCM是一种慢性炎症性疾病,众多炎症因子如核因子kappa-B(nuclear factor kappaB,NF-κB)、巨噬细胞趋化性蛋白-1(monocyte che-moattractant protein,MCP-1),肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-alpha,TNF-α)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule,ICAM-1)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)及血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule,VCAM-1)等均与DCM密切相关。研究显示,DCM患者外周血单核细胞分泌TLR-4蛋白及下游炎症因子TNF-αmRNA显著高于单纯2型糖尿病组及正常对照组,而DCM与单纯2型糖尿病高糖状态无统计学差异,故认为TLR-4通路的激活自身正反馈持续上调TLR-4的表达可能是DCM的TLR-4及其下游炎症因子TNF-α表达的独立因素。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen-activated protein kinases,p38MAPK)激活血管活性物质和细胞因子,引起细胞生长、增殖和分化是糖尿病血管并发症的共同炎症通路。AGEs与其受体(RAGE)结合,启动RAGE-p38MAPK-NF-κB细胞因子-炎症反应介导的细胞信号级联反应,激活多条炎症通路,促炎症因子大量释放,导致血管的持续炎症损伤。
8.脂肪因子的作用
脂肪因子是由脂肪组织分泌的一系列生物活性物质,包括瘦素、脂联素、抵抗素、内肥素、IL-6、纤溶酶原激活物抑制因子和INF等。脂肪因子的紊乱参与动脉粥样硬化、糖尿病及肥胖等多种代谢性疾病的发病过程,自然与DCM的发病机制有关联。
(1)瘦素:
瘦素向来被认为对心脏有害,如降低心肌收缩力和促进心肌肥厚。现在发现瘦素对心脏有保护作用,如保护心脏免受脂毒性的损害及DCM时相对低氧环境对心脏的损害。McGaffin等报道,在瘦素缺乏的ob/ob老鼠,给予外源瘦素可以逆转左心室功能不全及心肌肥厚,同时可以降低死亡率。因此,瘦素在DCM的作用有待进一步研究。
(2)脂联素:
脂联素具有提高胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗、降低高血压和高血脂的作用。血液中脂联素水平低,患心肌梗死、CAD和心力衰竭的风险就增加。Shibata等报道,在脂联素不足的大鼠,通过手术缩窄胸主动脉导致左心室肥厚后予脂联素治疗,结果发现心肌肥厚改善,得出脂联素在心脏重构中有抗肥厚的作用。Shibata等的另一研究报道了脂联素通过激活AMPK和环氧合酶减轻心肌的缺血/再灌注损伤。
(3)抵抗素:
Lazar等报道,抵抗素的显著促炎作用导致胰岛素抵抗,流行病学研究发现血液中抵抗素的水平与发生心力衰竭的风险呈正相关。糖尿病中高水平的抵抗素可能是通过改变心肌代谢和心肌胰岛素抵抗导致心功能不全。
9.FoxO(forkhead box-containing protein,O subfamily)转录因子的作用
FoxO因子参与心脏重构、细胞凋亡、氧化应激的应答、代谢调节和细胞周期的控制。心肌细胞FoxO的强制性表达,通过磷酸酶/PP2A依赖机制触发Akt磷酸化,使胰岛素的敏感性下降和糖代谢受损。该途径对代谢综合征和胰岛素抵抗诱导的DCM的治疗研究有着重要的意义。
10.线粒体功能异常和氧化应激
线粒体功能不全导致DCM的发病机制知道甚少,现有证据表明高血糖导致线粒体ROS过多产生是一个重要的因素。来自FA氧化或糖酵解的乙酰辅酶A被用于三羧酸循环生成NADH和FADH 2,这些电子载体转运电子到线粒体电子传递链,产生ATP和ROS。ROS堆积和由此导致的氧化应激导致细胞损伤,最终导致心脏重构和功能障碍。
11.微血管病变和内皮功能紊乱
微血管病变是糖尿病的特异性并发症,病变包括微循环障碍、微血管基底膜增厚、微血管瘤形成及血管周围纤维化。糖尿病时心脏冠状动脉血流储备下降,在冠状动脉梗阻及左心室肥厚时血流甚至中断。高血糖通过作用于内皮细胞和激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),增加前列腺素合成,该血管收缩剂促进心肌肥厚和内皮功能不全。PKC是一种细胞内信号分子,在糖尿病中被激活,通过降低一氧化氮的生物活性导致内皮功能不全。PKC增加白细胞的黏附性、增强内皮细胞对白蛋白的通透性,使纤维蛋白降解下降。因此,该酶的活性大大促进微血管病变的发展。
12.自主神经功能紊乱
自主神经病变是糖尿病常见并发症,糖尿病心血管自主神经病变(cardiovasular autonomic diabetic neuropathy,CADN)发病率差异大,达1%~90%,影响心脏的功能及结构。肾上腺受体如β 1受体表达的增加,儿茶酚胺水平的升高,导致心脏做功增加、心室肥厚、心肌细胞凋亡、心肌纤维化和心功能不全。
13.氧化应激
现研究已明确,无论是在1型糖尿病还是2型糖尿病中,过多的活性氧簇是心肌受损的一个关键因素。当活性氧簇过多或机体抗氧化系统受损时,就会导致过氧化物介导的心肌细胞损伤及功能紊乱。大量的过氧化物及其他反应产物通过诱导氧化性DNA损伤,引起基因表达异常,改变信号传递,导致程序化的心肌细胞死亡。目前有许多研究用抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)或过氧化氢酶、维生素E或某些具有抗氧化作用的药物如ACEI、HMG-CoA还原酶抑制剂、高密度脂蛋白(HDL)、金属硫蛋白(MT)对糖尿病动物和患者进行治疗,均可减轻氧化应激反应,增强机体的抗氧化酶活性,使心脏和血管功能与形态学指标得到很大的改善。
【病理】
主要表现为心肌肥大,左室重量指数增加,细胞外基质沉积,心肌纤维化。超微结构显示心肌细胞线粒体肿胀、空泡样变,细胞线粒体嵴部分消失,细胞核周可见肌浆网扩张,肌原纤维排列疏松、不规则,细胞间质胶原增生,毛细血管内皮细胞肿胀,胞质内指状突起增多,毛细血管基膜增厚,闰盘处黏合膜增宽。
【临床表现】
常常表现为不同程度的左室收缩和舒张功能不全带来的临床症状,其中舒张功能特别是松弛能力受损常早于收缩功能受损之前,故常表现为劳力性呼吸困难等EF保留心力衰竭(HFpEF)的临床表现,晚期可出现LVEF降低。
【辅助检查】
超声心动图可见到舒张功能异常,表现为舒张早期充盈、心房充盈、等容舒张范围降低,随着疾病的进展可逐渐出现收缩功能不全。Boyer等应用常规多普勒检查发现在无症状血压正常的2型糖尿病患者中约46%出现左室充盈异常,而应用组织多普勒、彩色M型超声等新技术发现75%的患者出现左室舒张功能减退。
【诊断和鉴别诊断】
主要根据临床症状、超声心动图,在排除了冠状动脉粥样硬化、心瓣膜病、高血压、先天性心脏病及酒精性心脏病的基础上进行诊断。
【治疗】
由于该病可引起心功能不全,因此对该病的积极防治可降低糖尿病的病死率,提高糖尿病患者的生存质量。但目前缺乏特效的治疗手段,除了严格控制血糖、血脂、血压外,临床治疗上常用的药物如下。
1.β受体阻滞剂
该类药物可以恢复糖尿病自主神经功能,改善心脏重构,降低猝死发生率。既往认为该类药物会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖反应导致的猝死发生,但近期大量临床研究表明:选择性心脏β 1受体阻滞剂如卡维地洛,不但能降低糖尿病患者心力衰竭病死率及猝死率,而且无掩盖低血糖反应及增加糖尿病发生率等不良反应。
2.ACEI或ARB
主要通过不同机制拮抗RAAS,发挥其逆转心室重构和防治的效应,ONTARGET研究为临床用药提供了循证医学依据:心血管保护方面,应首选足量的ACEI治疗,当患者不能耐受ACEI时ARB是其合理替代药物,不推荐同时联用两药。CONSENSUS-I、SOLVD-Rx、SOLVD-Asx等大规模临床试验证实ACEI能够降低慢性心力衰竭患者的病死率、无症状慢性心力衰竭患者的死亡及住院的复合终点。
3.钙离子拮抗剂(CCB)
作用于L型钙通道,减弱兴奋-收缩偶联,除有降压作用外,还具有抗氧化应激及调节血管平滑肌增殖等作用。糖尿病患者心肌细胞内钙潴留与高能磷酸耗竭、超微结构紊乱及心脏功能异常相关,CCB可预防糖尿病诱导的心肌改变。
4.他汀类药物
向来被认为具有调脂作用,现在关注最多的是其抗炎、稳定斑块,抗细胞增殖及免疫调节等作用,大规模临床试验证实了他汀对心血管疾病具有保护作用,能减少心血管事件的发生,降低复合终点。他汀在心血管保护中的地位越来越受到重视。
5.胰岛素和噻唑烷二酮衍生物
具有改善内皮细胞功能、减少血管平滑肌增生等作用,对DCM心力衰竭患者的左心室功能具有保护作用。噻唑烷二酮衍生物可引起体液潴留,有加重心力衰竭的风险,故NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级者禁用。
6.其他
新近FUSION研究表明,BNP能改善心力衰竭患者左心室重构及临床预后,可用于DCM心力衰竭治疗;曲美他嗪、胺碘酮,既往认为有改善心绞痛、抗心律失常作用,现研究表明其具有降低脂毒性的潜在作用。白藜芦醇,沉默信息调节子1(silent information regulation 2homolog 1,SIRT1)的激活剂,具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降低血糖和增加胰岛素敏感性的作用。SIRT1是NAD 依赖的蛋白脱乙酰基酶,作为一种多功能转录调节因子,参与体内细胞的存活和代谢的调节过程,SIRT1与不同的底物如FoxO、PPAR-γ、PGC1-α、NF-κB及p53等共同作用参与多条信号通路及糖脂代谢、胰岛素分泌等多条代谢途径,调节机体能量代谢及保持糖脂代谢的稳态,预示SIRT1作为治疗靶点在糖尿病及DCM的治疗中极具应用价值,更多SIRT1的激活剂正在被研究。细胞水平的治疗和基因纠正(载体转基因)在异常的心肌兴奋收缩偶联和胰岛素信号中的应用,将开辟DCM心力衰竭治疗的新途径。
参考文献
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