第二节　脑　　炎

脑炎( encephalitis)是指脑实质的炎症。广义上是指由任何有害因素引起的较广泛的脑实质病理变化。狭义上是指脑实质受病原直接侵犯所引起的炎性改变。本节所说的脑炎是指狭义概念，即感染性脑炎。其分类可依病程分为急性、亚急性、慢性;依病原微生物分为细菌性、真菌性、病毒性等;依流行情况分为流行性与散发性;依感染累及的部位分为脑炎、脑膜脑炎、脑膜脑脊髓炎等［1］。

研究结果表明，1958—2002年脑炎的发病率各不相同且变化范围很大，可为0. 07/100 000～12. 6/ 100 000，但是这些数据距今已有10余年的时间。近期研究结果显示:英国2005—2009年脑炎的发病率为3. 89/100 000～4. 63/100 000，较1998年的1. 5/100 000有明显升高。新西兰2005—2009年脑炎发病率为0. 5/100 000，法国2007年脑炎的发病率为2. 6/100 000，澳大利亚脑炎的住院率为5. 2/ 100 000。美国1998—2010年脑炎的住院率为6. 9/ 100 000。发展中国家的实际数目应远大于这个数字。

脑炎有时难与脑膜炎相鉴别，故临床上常用脑膜脑炎来表示。非感染因素所致脑炎，如急性播散性脑脊髓炎( acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)常可表现出与感染性脑炎相同的临床表现，给临床诊断带来困难。由缺氧、中毒、缺血再灌注、器官衰竭、代谢等因素所致的脑病也会混淆诊断，造成治疗延误或错误，所以临床医生应该高度重视［2，3］。

一、临床诊断

脑炎可表现为急性、亚急性或慢性起病，其中急骤起病多见。在免疫功能正常的人群中，肠道病毒性脑炎常表现为急性起病;而在免疫缺陷人群中则呈亚急性起病。某些“慢病毒感染”，如亚急性硬化性全脑炎、风疹全脑炎、艾滋病脑病等则起病隐匿，呈慢性病程，不伴有发热。因为病变部位在脑实质，所以脑炎患者除出现发热、头痛等感染常见症状外，通常同时伴有精神错乱、行为异常、意识水平改变及局灶性或弥漫性神经功能缺损症状或体征。累及脑膜时，可伴有脑膜炎样症状。意识障碍可以表现为任一水平，从轻度嗜睡到重度昏迷。脑炎患者还可以有幻觉、焦虑、人格改变、行为异常，有时还会处于精神异常状态。多数重症脑炎患者会出现局灶性或全面性癫痫发作。实际上，任一局灶性神经功能缺损类型在脑炎中均有报道，其体征与症状反映了感染及炎症反应的部位。最常见的局灶性表现为失语、共济失调、偏瘫(合并腱反射亢进及伸性跖反射)、不自主运动(如肌阵挛发作、震颤)及脑神经麻痹(如动眼神经麻痹、面瘫)。下丘脑-垂体轴受累可导致体温调节障碍、尿崩症或者抗利尿激素分泌异常综合征( syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)。不同病毒侵犯中枢神经系统的不同区域，引起不同的神经病理改变，故可以根据临床表现鉴别脑炎的类型［4］。

单纯疱疹病毒以颞叶中、下回和额叶基底部累及最为严重，部分患者可累及海马、壳核、杏仁核，呈坏死性出血性脑炎。患者出现严重的幻嗅及幻味、嗅觉丧失、行为怪异、妄想和失语、人格改变及记忆障碍。

虫媒病毒(如西尼罗病毒、乙型脑炎病毒)导致的病变范围广泛，可累及脑至脊髓，以大脑皮质、间脑和中脑最为严重。患者病情进展迅速，有明显的脑干受累的症状及体征。多表现为明显的运动功能障碍(震颤、肌阵挛)或帕金森病样变。西尼罗病毒也可以表现为急性脊髓灰质炎样软瘫，肠道病毒71及其他肠道病毒有时也可有相同表现。尼帕病毒有特征性组织学改变，呈明显的坏死性血管炎及脑细胞损伤。狂犬病毒所致脑炎(狂暴型)最典型的表现是发热及伴有意识水平波动的过度兴奋。饮水(恐水症)或呼吸(气流恐怖)均可诱发恐怖的咽、喉、颈部肌肉及膈的痉挛。狂犬病患者也可以表现为瘫痪型(哑型)，表现为急性上升性瘫痪。

许多病毒感染具有季节性，黄热病毒性脑炎等以节肢动物为媒介者，常发生于春、夏季节，经昆虫叮咬后发病。加利福尼亚脑炎和西部马脑炎以蚊虫为媒介，每年8月达到高峰。圣路易斯脑炎高峰稍晚。蜱传脑炎常见于春季和初夏。肠道病毒性脑炎常见于夏末和秋季，腮腺炎病毒性脑炎则常见于冬、春季，但疱疹病毒性脑炎在全年均有发生。冬季，由于啮齿动物进入室内，故淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒性脑炎最为常见。除季节外，地理分布和旅行史亦有助于了解病毒类型。例如，加利福尼亚脑炎在欧洲和北美呈区域流行，西尼罗病毒性脑炎主要在北美流行，乙型脑炎则流行于亚洲大部分地区，蜱传脑炎在欧洲和俄罗斯广泛流行。

因为引起脑炎的病原种类繁多，每种病原引起的脑炎也存在着或多或少的不同之处，所以针对散发性脑炎缺乏统一的诊断标准。而对于流行性脑炎，我国卫生和计划生育委员会根据传染病防控的要求，制订了各种诊断标准。在此列出一些需要考虑为脑炎的情况:①急性起病，有神经系统损害的临床表现，伴全身感染症状;②脑脊液检查呈感染性改变，病原学检查(包括病原微生物分离、病原微生物的分子生物学检查等)阳性;③脑电图有不同程度的异常;④头颅CT及MRI显示异常或炎性水肿;⑤排除感染后及非感染性脑炎，如急性播散性脑脊髓炎( acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、狼疮脑病、代谢性脑病、中毒性脑病、感染后脑炎等。流行病学因素对流行性脑炎的诊断可以提供重要的诊断依据。尤其应该注意发病的季节、患者的年龄、地理分布及旅行史、是否有过动物的咬伤或抓伤、是否接触过啮齿类动物或蜱［5，6］。

二、实验室诊断

与脑膜炎一样，脑炎患者脑脊液检查具有非常重要的诊断价值。脑脊液分离出病毒、细菌、结核分枝杆菌等病原微生物是诊断感染性脑炎的金标准。但是在临床工作中，从脑脊液中分离出病原微生物的阳性率很低，据许多研究报道，40%～85%的脑炎病因不清。加利福尼亚脑炎计划( The California Encephalitis Project)对1998—2005年登记的1570例免疫功能正常脑炎患者调查发现，病原明确的(包括确定和疑似)只有16%，其中病毒占69%、细菌占20%、朊病毒占7%、寄生虫占3%、真菌占1%。临床仅依据脑脊液培养难以做出诊断。

脑炎患者的脑脊液常规生化的变化对于脑炎的诊断价值与脑膜炎患者的相同。脑脊液见到异常淋巴细胞时应注意病毒感染，特别是EB病毒感染，偶尔也可见于巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及肠道病毒。大约20%的脑炎患者存在非创伤性脑脊液红细胞升高(＞500/μl)。这种病理现象多在出血性脑炎时发生，多为单纯疱疹病毒、科罗拉多蜱热病毒感染，偶尔为加利福尼亚脑炎病毒感染。很少数腮腺炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒或危重的单纯疱疹病毒性脑炎患者脑脊液葡萄糖水平减低。

脑脊液PCR已成为诊断中枢神经系统巨细胞病毒、EB病毒、水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒及肠道病毒感染的基本诊断性试验。因病毒不同，脑脊液PCR的敏感性和特异性不同。对单纯疱疹病毒性脑炎的研究提示，脑脊液PCR的敏感性(约98%)和特异性(约94%)与脑组织活检基本一致或较其更优越，且检测阳性率达1周。单纯疱疹病毒以外的其他病毒脑脊液PCR检查的敏感性和特异性尚不明确。肠道病毒脑脊液PCR的敏感性和特异性＞95%。EB病毒脑脊液PCR结果的特异性尚未确定，但在中枢神经系统淋巴瘤及炎性脑脊液标本中存在明显的假阳性。免疫功能正常宿主患西尼罗病毒性脑炎时，脑脊液PCR的敏感性＜60%。

对于包括西尼罗病毒在内的许多虫媒病毒，脑脊液血清学检查是非常重要的诊断方法。但对于如单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒及EB病毒等病毒来说，血清学检查并不十分重要。

脑组织活检目前只在脑脊液PCR检查阴性，无法确定诊断，且有MRI异常、临床进行性恶化、阿昔洛韦及支持治疗无效的患者中进行。如果已行脑活检，应对脑组织行病毒培养，并行组织学及超微结构的检查。脑电图几乎均有不同程度的异常，主要为高幅慢波，多呈弥漫性分布，可有癫痫样电波，其变化是非特异性的，需排除其他大脑疾病;其异常程度与病情呈正相关系，病情越重、异常程度越强及持续时间越长，预后也越差。CT及MRI可显示异常或提示弥漫性炎性水肿，重症可显示大小不等、形态不规则、边缘不清的病灶;轻症及脑炎早期因组织结构改变，多未见明显改变; MRI分辨力优于CT，对预后判断及鉴别诊断有重要意义。

三、常见病原微生物及其耐药性现状

基于人群进行的急性脑炎的流行病学研究较少，同时因为病原微生物的分离及鉴定存在很大难度，40%的脑炎患者，甚至最多可达85%的脑炎患者病因不明，所以，脑炎尤其是感染性脑炎的发病率并不明确。引起脑炎的病原微生物种类繁多，包括病毒、细菌、真菌、螺旋体、立克次体、寄生虫等，其中病毒占据首位。数百种病毒均可导致脑炎，但常见是疱疹病毒、肠道病毒、虫媒病毒、腺病毒等。这些病毒导致脑炎的发病率因患者的免疫状态、病毒的流行性、地域等不同而存在差异。欧美国家中免疫功能正常的散发性脑炎患者最常见的病毒是单纯疱疹病毒( herpes simplex virus，HSV)、水痘带状疱疹病毒( varicella zoster virus，VZV)及肠道病毒，其中单纯疱疹病毒(主要是HSV-I)可以达到40%～70%。而在我国，肠道病毒则是病毒性脑炎的首位病原体。流行性脑炎常由虫媒病毒所致，包括许多不同的病毒属，如甲病毒属(如东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒)、黄病毒(如西尼罗病毒、圣路易斯脑炎病毒、乙型脑炎病毒、蜱传脑炎病毒)和布尼亚病毒(如加利福尼亚脑炎病毒属、拉克罗斯脑炎病毒)等。回顾历史上美国的虫媒病毒性脑炎以圣路易斯脑炎病毒、加福尼亚脑炎病毒属为主。但1999—2002年在美国曾发生的流行性脑炎的最主要病原体是西尼罗病毒( west nile virus，WNV)，引起4156例发病，284例死亡。俄罗斯、法国等也有发生，而该病毒以往只出现于非洲及中东。2012年美国再次暴发西尼罗病毒流行，我国尚未发现该病毒感染引起的疾病。

乙型脑炎病毒常见于亚洲。据世界卫生组织调查，每年会发生约67 900例流行性乙型脑炎(总发病率为1. 8/100 000)，其中33 900例( 50%)发生在中国(我国台湾省除外)，并且近51 000例( 75%)发生在0～14岁的儿童中(发病率为5. 4/100 000)。约55 000例( 81%)发生在拥有完善的流行性乙型脑炎疫苗接种计划的地区或流行性乙型脑炎疫苗接种计划处于发展中的地区，而约12 900例( 19%)发生在只有很少或没有该疫苗接种计划的地区。还有新的病毒性脑炎的病原不断出现，马来西亚报道257例由副黏病毒属的尼帕病毒导致的脑炎，死亡率为40%。手足口病毒以往很少引起神经系统损害，但在1998年我国台湾省发现很多患儿出现神经系统表现，2008年以来我国大陆该病广泛流行，CoxA16、EV71等病毒脑炎在我国南方地区占据很高的比率。虽然随着抗病毒药物的使用，耐药病毒株不断产生，但比例非常低，目前缺乏大样本的流行病学调查。

除病毒外，肺炎支原体、结核分枝杆菌、单核细胞增生李斯特菌也是引起脑炎的重要病原菌。

四、抗微生物治疗

因为引起脑炎的病原体纷繁复杂，所以抗微生物治疗存在困难。根据《美国感染性疾病学会2008年脑炎诊断和治疗指南》［7］，对于脑炎的病原学治疗如下:

( 1)腺病毒科脑炎不需抗病毒治疗，主要采用支持治疗。

( 2)疱疹病毒科中的单纯疱疹病毒性脑炎可选用阿昔洛韦。巨细胞病毒性脑炎可选用更昔洛韦加膦甲酸钠。EB病毒性脑炎不推荐使用阿昔洛韦，采用支持治疗。水痘带状疱疹病毒性脑炎可选用阿昔洛韦、更昔洛韦。

( 3)正黏病毒科中的流感病毒性脑炎可选用奥斯米韦。

( 4)副黏病毒科中的尼帕病毒性脑炎可选用利巴韦林。麻疹病毒性脑炎可选用利巴韦林。流行性腮腺炎病毒性脑炎不需抗病毒治疗，多采用支持治疗。

( 5)反转录病毒科中的HIV性脑炎需要高效抗反转录病毒治疗。

( 6)巴尔通体性脑炎可选用阿奇霉素、多西环素联用利福平。单核细胞增生李斯特菌性脑炎可选用氨苄西林联用庆大霉素。肺炎支原体性脑炎可选用阿奇霉素、多西环素、氟喹诺酮类。革兰阳性菌性脑炎多选用头孢曲松。

( 7)立克次体脑炎可选用多西环素联用氟喹诺酮类。梅毒螺旋体性脑炎可选用青霉素G或头孢曲松。

( 8)真菌性脑炎中的新型隐球菌性脑炎可选用两性霉素B联用氟康唑或氟胞嘧啶。

参考文献

1.谢灿茂．危重症加强监护治疗学．北京:人民卫生出版社，2011

2．Granerod J，Tam CC，Crowcroft NS，et al．Challenge of the unknown A systematic review of acute encephalitis in non-outbreak situations．Neurology，2010，75: 924-932

3．Vora NM，Holman RC，Mehal JM，et al．Burden of encephalitisassociated hospitalizations in the United States，1998-2010．Neurology，2014，82: 443-451

4．Granerod J，Ambrose HE，Davies NWS，et al．Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre，population-based prospective study．The Lancet infectious diseases，2010，10: 835-844

5．王得新．哈里森临床神经病学．北京:人民卫生出版社，2010

6．卫生部合理用药专家委员会组织编写．临床微生物与感染．北京:中国医药科技出版社，2010

7．Tunkel AR，Glaser CA，Bloch KC，et al．The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America．Clin Infect Dis，2008，47: 303-327