第三节　脓　毒　症

脓毒症( sepsis)是指由感染因素引起的全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，严重时可导致多器官功能衰竭( multiple organ dysfunction，MODS)和(或)循环衰竭。临床证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，病原体主要包括细菌、真菌、病毒等。虽然脓毒症是由感染引起，但是一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，故从本质上讲脓毒症是机体对感染性因素的反应。

1992年美国胸科医师学会/危重病协会( American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine，ACCP /SCCM)委员会共同商讨，对脓毒症及其相关的术语做出明确定义，并推荐在临床与基础研究中应用新的概念及标准［1］。按脓毒症严重程度可分为脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克。严重脓毒症指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。脓毒性休克指在脓毒症的基础上出现组织灌注不良，经足量的液体复苏后仍然伴有无法纠正的持续性低血压状态或血乳酸浓度≥4mmol/L，以伴有组织灌注不良为主要特征。患者可出现如乳酸性酸中毒、少尿或精神状态等急性改变。脓毒性休克也被认为是严重脓毒症的一种特殊类型。脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是反映机体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是SIRS不断加剧、持续恶化的结果。

随着对脓毒症研究的深入，发现感染虽然对脓毒症的发生有着极为重要的作用，却不是发病的直接原因，甚至有很大一部分脓毒症患者始终未找到明确的感染灶或细菌学证据。脓毒症患者机体存在着多种变化，如持续代谢亢进、高静息消耗、胰岛素抵抗、糖耐量异常，甚至组织低灌注、缺氧、乳酸性酸中毒、高血糖、负氮平衡、高脂血症、蛋白质严重分解、凝血功能紊乱、微循环血栓等。因为缺乏早期诊断，脓毒症的病死率一直居高不下。由于患者机体反应复杂，人们无法更直观、量化地评价疾病的严重程度，而慢性健康状态评价系统Ⅱ( APACHEⅡ)、简化急性生理学评分Ⅱ( SAPⅡ)等危重病的评价系统，虽然参数设定较为全面，提高了对疾病评价的完整性，但却因SIRS时机体呈现出连锁甚至瀑布式的变化而暴露出计算过程复杂，不能快速得出结果。2001年12月，美国危重病学会( SCCM)、欧洲重症监护学会( European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)、美国胸科医师学会( American College of Chest Physicians，ACCP)、美国胸科学会( American Thoracic Society，ATS)及外科感染学会( Surgicalinfection Society，SIS)共同讨论与重新评价1991年ACCP /SCCM提出的脓毒症及其相关术语的定义和诊断标准等问题，最终形成了共识性文件。根据感染的依据、全身情况、炎症参数、血流动力学指标、器官功能障碍指标和组织灌注参数联合提出了较为详尽的脓毒症诊断要点，并提出了脓毒症的分阶段诊断系统( PIRO) :易感性( predisposition，P)、感染或损伤( infection/insult，I)、机体反应( response， R)和器官功能障碍( organ dysfunction，O)，以便更好地识别和诊断。

全球估计每年有脓毒症病例1900万例，其发生率为300/100 000，每年以1. 5%～8. 0%的速度增加［2］。一项2003—2007年的美国调查显示，严重脓毒症的病例数增加71%，每年平均增长17. 8%，总住院费用增加57%( 154亿美元/年增加至243亿美元/年)，且≥3个器官功能障碍患者比例增加1. 2倍以上。其中约50%的严重脓毒症患者需要入住ICU。严重脓毒症患者医院病死率近30%，而脓毒性休克患者病死率高达50%以上，甚至可以超过80%。随着医疗技术水平的提高，严重脓毒症病死率呈现下降趋势。2003—2007年的美国调查显示，严重脓毒症病死率从37%降到29%，住院日从9. 9天下降到9. 2天，而在成功治疗后进入慢性治疗单元的患者比率从29%上升到35%，这将对社会医疗成本构成及护理资源分配产生深远影响［3，4］。

一、临床诊断

脓毒症主要表现为:①骤起寒战，继以高热可达40～41℃，或低热，起病急、病情重、发展迅速;②头痛、头晕、恶心、呕吐、腹胀，面色苍白或潮红、出冷汗、神志淡漠或烦躁、谵妄和昏迷;③心率加快、脉搏细速、呼吸急促或困难;④肝脾可肿大，严重者出现黄疸或皮下出血瘀斑等。

如病情发展，感染未能控制，可出现脓毒性休克及急剧发展为多器官功能不全乃至衰竭。

1992年ACCP /SCCM委员会确定了SIRS的概念，并制订了脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的诊断标准。经过10年的研究和临床验证，2001年发表的多学科共识报道对SIRS和脓毒症的诊断标准又进行了修订，拓宽了临床症状和实验室检查［1，5］。

(一)2001年国际脓毒症定义会议列出的诊断标准

1.脓毒症

已确定感染或高度怀疑，具有下述情况:

( 1)全身情况:

发热(＞38. 3℃)或低体温(＜36℃) ;心率增快(＞90次/分)或＞年龄组正常值之上2标准差;呼吸增快(＞30次/分) ;意识改变;明显水肿或液体正平衡＞20ml/kg，持续时间超过24小时;高血糖症(血糖＞7. 7mmol/L，而原无糖尿病史)。

( 2)炎症指标:

白细胞增多(＞12×109/L)或白细胞减少(＜4×109/L)或白细胞正常但伴有不成熟细胞＞10%; CRP＞正常值+2个标准差; PCT＞正常值+2个标准差。

( 3)血流动力学指标:

低血压(收缩压＜90mmHg，平均动脉压＜70mmHg或成人收缩压下降＞40mmHg，或低于年龄正常值之下2个标准差) ;混合静脉血氧饱和度( SvO2)＞70%;心脏指数( cardiac index，CI)＞3. 5L/( min·m2)。

( 4)器官功能障碍参数:

氧合指数( PaO2/FiO2) ＜300;急性少尿［尿量＜0. 5ml/( kg·h)］;肌酐增加≥44. 2μmol/L;凝血功能异常(国际标准化比值＞1. 5或活化部分凝血活酶时间＞60秒) ;肠梗阻(肠鸣音消失) ;血小板减少(＜100×109/L) ;高胆红素血症(总胆红素＞70mmol/L)。

( 5)组织灌注参数:

高乳酸血症(＞3mmol/L) ;毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑。

需要注意的是:新的诊断标准并未强调必须是在感染的基础上加上以上5条或其中几条以上表现才可以诊断为脓毒症，而更强调以异常的指标结合临床专科的具体病情变化来做出更符合临床实际的脓毒症临床诊断。

2.严重脓毒症

合并出现器官功能障碍表现的脓毒症。

3.脓毒性休克

其他原因不可解释的，以低血压为特征的急性循环衰竭状态，是严重脓毒症的一种特殊类型。包括:

( 1)收缩压＜90mmHg或收缩压较原基础值减少＞40mmHg至少1小时，或依赖输液及药物维持血压，平均动脉压＜60mmHg。

( 2)毛细血管再充盈时间＞2秒。

( 3)四肢厥冷或皮肤花斑。

( 4)高乳酸血症。

( 5)尿量减少。

同时，会议推荐了脓毒症的分阶段诊断系统( PIRO)，可以比较客观地反映病情轻重程度，进一步完善脓毒症诊断。PIRO系统的基本内容包括:①易感性指脓毒症患者病前的基础状况、年龄、性别、文化、宗教习俗、对疾病及治疗的反应性、对脓毒症的易感性(遗传背景与基因多态性)等;②感染或损伤主要涉及感染的部位、性质和程度、致病微生物种类及其毒性产物、药物敏感性等;③要求所采用的指标和(或)标志物能够准确、客观地反映机体反应严重程度，通过临床流行病学观察以确定新的指标是否有助于脓毒症患者的分层分析;④希望建立一个类似肿瘤患者诊断肿瘤淋巴结转移( tumor node metastasis，TNM)的分类系统，清晰而又准确地反映器官功能障碍程度。

(二)《脓毒症中西医结合诊治指南》内容

我国中西医急危重症专家在国际脓毒症定义会议诊断标准的基础上，于2011年制定了《脓毒症中西医结合诊治指南》［6，7］，内容如下:

1.感染指标

确诊或高度疑似的感染，具备下列临床特征:

( 1)发热(深部体温＞38. 3℃)或低体温(深部体温＜36. 0℃)。

( 2)心率＞90次/分或＞不同年龄段正常心率范围+2个标准差。

( 3)气促，呼吸频率＞30次/分。

2.炎症反应指标

( 1)白细胞增多(白细胞计数＞12×109/L)或白细胞减少(白细胞计数＜4×109/L)，白细胞计数正常但不成熟＞10%，淋巴细胞计数减少。

( 2) CRP＞正常+2个标准差。

( 3) PCT＞正常+2个标准差。

( 4)血浆内毒素＞正常+2个标准差。

( 5)血糖＞7. 7mmol/L或110mg/dl (无糖尿病史)。

3.器官功能障碍指标

( 1)低血压状态:收缩压＜90mmHg，平均动脉压＜70mmHg或成人收缩压下降值＞40mmHg;心排指数＜3. 5L/( min·m2)或皮肤苍白试验阳性。

( 2)低氧血症(氧合指数PaO2/FiO2＜300)或血清乳酸血＞3mmol/L。

( 3)急性少尿［尿量＜0. 5ml/( kg·h)持续2个小时以上］，明显水肿或液体正平衡＞20ml/kg超过24小时。

( 4)血肌酐增加≥0. 5mg/dl。

( 5)高胆红素血症:总胆红素＞4mg/L( 70mmol/ L)。

( 6)血小板减少(＜100×109/L)或凝血异常( APTT＞60秒或INR＞1. 5)。

( 7)腹胀(肠鸣音减少)持续时间＞24小时。

( 8)意识状态为格拉斯哥评分＜14分。

符合1中的两项以上和2中的一项以上指标即可诊断为脓毒症;在以上的基础上出现3中的任何一项以上指标者诊断为严重脓毒症;出现3中的任何两项以上指标者诊断为MODS。

二、实验室诊断

应用抗菌药物前，采集适当的细菌学标本，并尽可能在45分钟内完成;血培养至少双份(包括需氧和厌氧培养)，应分别经皮穿刺和经血管内导管(除非导管留置时间＜48小时)抽取标本，其他部位感染时也应在给予抗菌药物前留取标本，如尿、脑脊液、伤口或其他体液。需要对侵袭性念珠菌病进行鉴别诊断时可检测1，3-β-D-葡聚糖、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体［8］。及早进行影像学检查(如CT和床旁超声)以确定感染部位和引导留取培养标本。

实验室检查:

1.血常规

能够较快速地反映感染状态。脓毒性休克的初期，白细胞计数及血小板计数可以明显减少。随着休克进展，白细胞计数通常发生逆转，并伴随着白细胞总数和中性粒细胞明显上升(中性粒细胞≥80%，且以幼稚型白细胞占优势)，出现类白血病反应。

2.血气分析

脓毒性休克的早期常表现出呼吸性碱中毒。随着休克的进一步发展，血清碳酸氢盐常降低，而乳酸增高，出现代谢性酸中毒，早期呼吸衰竭可导致低氧血症。

3.血糖

脓毒症和脓毒性休克患者普遍存在胰岛素拮抗，导致高血糖症，与脓毒症和脓毒性休克的高病死率和高并发症发生率密切相关。一般建议将血糖值11. 2mmol/L作为高危感染的血糖临界值。

4.降钙素原( PCT)

在细菌毒素刺激下血清PCT水平增高明显，尤其是严重感染时，PCT水平快速升高。PCT是最敏感且MEDS评分( mortality in emergency department sepsis score)中最具特异性的指标，PCT的敏感性优于CRP，且PCT水平不仅能区别脓毒症与非脓毒症，还与脓毒症严重程度有很好的相关性，能够反映抗感染药物的疗效。

5.C反应蛋白( C-reactive protein，CRP)

CRP是一种急性时相反应蛋白，是能够体现机体非特异性炎症反应的敏感标记物，由细胞因子诱导肝细胞产生。但CRP对脓毒症的特异性还存在争议。

6.乳酸、乳酸清除率

血乳酸值＞4. 0mmol/L时具有乳酸性酸中毒的诊断意义，是监测和评估严重感染、脓毒性休克、全身氧代谢及组织灌注的敏感指标。复苏前乳酸浓度越高，6小时集束化治疗复苏达标率越低，24小时APACHEⅡ评分就越高，病死率也越高。同时，乳酸清除率可以精确地反映组织灌注，血乳酸的浓度与脓毒症的预后呈负相关关系。可以认为乳酸能够反映组织代谢脓毒血症的严重程度，但对于脓毒血症诊断的特异性并不强。

7.白细胞介素6( interleukin-6，IL-6)

IL-6是机体感染后炎症反应早期释放的介质。一般认为，脓毒症时IL-6有重要的预测价值。由于IL-6缓慢而稳定的动力学特征，容易在血液标本中被检测到，从而成为脓毒症中一个重要的细胞因子生物标志物。

8.前心房尿钠肽( pro-atrial natriuretic peptide，proANP)

有研究发现，proANP在脓毒症患者中明显升高。proANP与APACHEⅡ在预测脓毒症死亡方面可相互媲美，而proANP容易测定，且能反映其不同的病理生理改变。

三、常见病原微生物及其耐药性现状

脓毒症是由感染因素引起的SIRS，以临床综合判断为主要依据，而以微生物学证实的(血培养阳性)称为血流感染。脓毒症的感染部位主要有呼吸道、腹腔、泌尿道、皮肤、器械相关、中枢神经系统及心内膜等，其中呼吸道感染最为多见。多项研究结果显示呼吸道感染占40%～50%，泌尿道感染占15%～30%，原发性血流感染占10%～20%。而不同部位感染的病死率也不同，其中原发性血流感染的病死率最高，可达30%～40%，呼吸道感染的病死率约为20%。

脓毒症的病原菌因年龄、性别、感染部位、基础疾病、院内或社区获得性感染、机体免疫力不同而不同。研究显示，虽然革兰阴性菌仍是最常见的病原菌(约占62. 2%)，但是革兰阳性菌所占的比例逐渐增多( 46. 8%)，真菌所占比例达到19%。发病率占首位的是金黄色葡萄球菌( 20. 5%)，其次是假单胞菌属( 19. 9%)，之后是大肠埃希菌、肠球菌、不动杆菌、克雷伯杆菌等。而病死率最高的病原菌为铜绿假单胞菌( 77%)，其次是真菌( 44%)、金黄色葡萄球菌( 41%)、不动杆菌属( 40%)。

MRSA、产ESBL的肠杆菌科细菌、多重耐药甚至为全耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌等耐药菌比例日益增高，在不同国家、不同病房中的比例存在差异。一项来自希腊的研究显示，普通病房和ICU的脓毒症患者分离出耐药菌的比例分别为:产ESBL的肠杆菌科细菌为27. 1%和71. 1%、MRSA 为37. 5%和100%、产KPC的革兰阴性菌为14. 8%和64. 9%［9］。美国CDC/NHSN的监测数据显示，对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯杆菌的比例从2% ( 2001年)上升到10%( 2011年)，对患者的生命造成巨大威胁［10］。

四、抗微生物治疗

《拯救脓毒症患者行动:国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南: 2012》是目前临床常用指南，其中针对抗微生物治疗的内容包括:

1.确诊为脓毒性休克及严重脓毒症尚未出现脓毒性休克时，应在1小时内静脉使用有效抗菌药物进行治疗。

2.早期经验性抗感染治疗包括一种或多种药物，这些药物可以对抗所有的可能病原体［细菌和(或)真菌或病毒］，并且要有足够的药物浓度可以渗透到可能导致脓毒症的病灶中。抗菌药物给药方案应每天进行评估，以逐渐降低药物使用强度。

3.对无感染证据的脓毒症初期患者，如果其体内PCT或相似的生物标志物水平较低，可考虑停止抗菌药物的经验性治疗。

4.合并中性粒细胞减少的严重脓毒症患者以及合并MDR(如不动杆菌和假单胞菌)感染的难治性患者采取经验性联合用药治疗。对于合并呼吸衰竭和脓毒性休克的严重感染患者，建议广谱β-内酰胺类抗菌药物与氨基糖苷类抗菌药物或氟喹诺酮类抗菌药物联用治疗铜绿假单胞菌所致菌血症。对肺炎链球菌菌血症所致脓毒性休克患者，可将β-内酰胺类和大环内酯类联用。经验性联合用药时间不应超过3～5天。一旦确定敏感的病原体，应减少抗菌药物种类，选择最恰当的单一药物治疗。

5.抗菌药物治疗疗程一般为7～10天;临床反应慢、感染灶无法引流、金黄色葡萄球菌菌血症、一些真菌和病毒感染或免疫缺陷(包括中性粒细胞缺乏)的患者可能需要适当延长疗程。

6.对由病毒感染引起的严重脓毒症或脓毒性休克患者，应尽早开始抗病毒治疗。

7.已确定由非感染性因素引起严重炎性反应状态的患者，不应使用抗菌药物治疗。

(陈佰义　赵宗珉)

参考文献

1．Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al. 2001 SCCM/ ESICM/ACCP /ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med，2003，31( 4) : 1250-1256

2．Mayr FB，Yende S，Angus DC. Epidemiology of severe sepsis. Virulence，2014，5: 4-11

3．Lagu T，Rothberg MB，Shieh MS，et al. Hospitalizations，costs，and outcomes of severe sepsis in the United States 2003 to 2007. Crit Care Med，2012，40: 754-756

4．Vincent JL，Rello J，Marshall J，et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA，2009，302: 2323-2329

5．Dellinger R P，Levy M M，Rhodes A，et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012. Intensive care medicine，2013，39: 165-228

6．谢灿茂．危重症加强监护治疗学．北京:人民卫生出版社，2011

7．罗翌．急救医学．北京:人民卫生出版社，2012

8．李小平，殷俊，朱卫平．脓毒症和脓毒性休克的实验室诊断进展．现代检验医学杂志，2011，26: 139-140、143

9．Koupetori M，Retsas T，Antonakos N，et al. Bloodstream infections and sepsis in Greece: over-time change of epidemiology and impact of de-escalation on final outcome. BMC Infectious Diseases，2014，14: 272-281

10．Centers for Disease Control and Prevention ( CDC) . Vital signs: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2013，62: 165-170