先天性免疫应答（innate immunity）是宿主抵抗病毒、细菌、真菌病原体入侵的第一道防线。由于先天免疫作用在获得性免疫之前，因此在原发感染的早期起着重要的防御功能。白细胞群，除获得性免疫应答中的T、B淋巴细胞外，构成了先天免疫应答的基础。而这些免疫细胞群产生的可溶性细胞因子也在先天性免疫应答中扮演着重要的角色。

宿主参与先天免疫应答的细胞有单核细胞、巨噬细胞、树突细胞（dendritic cell，DC）、多形核（polymorphonuclear，PMN）白细胞、天然杀伤性（natural killer，NK）细胞、天然杀伤性T（natural killer T，NKT）细胞，这些细胞都含有对病原体敏感的受体，而且在肝脏中均有分布。单核细胞、巨噬细胞、PMN白细胞具有呈递病原体并且产生有活性的有氧基团、脯氨酸残基以及抗炎细胞因子的功能，因此可影响并调节炎症反应。DCs能呈递抗原并且通过产生共刺激分子和细胞因子诱导T细胞的激活。NK细胞则作用于被病毒感染的细胞、T细胞和DCs。这些细胞产生的可溶性细胞因子具有多效性，不同的病毒感染，应答细胞因子的数量和成分不同，这种差别对调控免疫应答，使其有益于宿主是非常重要的。

先天性免疫应答系统中的各组分介导的保护作用是通过阻断病毒对细胞的感染、抑制细胞内病毒复制和溶解被感染的细胞等在病毒感染早期提供抗病毒活性。这些反应都是通过细胞中的信号传导来完成的。当入侵病毒携带的分子标签被细胞识别后，就激活先天性免疫应答。所谓的分子标签就是病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），是病毒典型的物理结构特征，能够被宿主细胞中特异的PAMP受体蛋白识别。对于RNA病毒而言，感染后的蛋白和核酸产物组成PAMP标签。PAMP/PAMP受体的相互作用启动信号级联，诱导抗病毒效应基因的表达。宿主细胞中存在的PAMP受体包括：Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和核酸结合蛋白（如RNA解旋酶）等。这些PAMP受体对识别病毒RNA以及诱导Ⅰ型干扰素（type I interferon，IFN I）原的产生具有重要作用。其中TLR3、维甲酸诱导Ⅰ型基因（retinoic acidinducible gene I，RIG-I）、黑色素分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）可以识别双链RNA（dsRNA），而TLR7、TLR8主要识别单链RNA，RIG-I也可以识别某些病毒的单链RNA。

HCV属于单链RNA病毒，侵染细胞后首先引发先天性免疫应答。HCV的RNA含有特异的PAMP标签，其单链RNA序列中包括聚尿甘酸序列以及茎环双链RNA结构。McCormick等证明，HCV RNA通过RIG-1和TLR3两条独立的信号通路激发先天性免疫应答（图4-1）。

在被HCV感染的肝细胞中，PAMP/PAMP受体参与了各种转录因子激活信号的传导，从而调节先天性免疫应答中相关基因的表达。宿主细胞识别HCV PAMP后，激活干扰素调节因子-3（Interferon Regulatory Factor-3，IRF-3）和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）。除此外IRF家族的其他成员如IRF-5、IRF-7在病毒感染引起的先天性免疫应答中也起到重要作用。病毒诱导转录激活因子2（activating transcription factor-2，ATF-2）的激活以及染色质的重组，加强了IFN-β启动子作用。IFN-β增强子包括IRF-3和NF-κB，能促使感染细胞表达且分泌IFN-β。IFN-β与被HCV感染的细胞或组织中的IFN-α/β受体结合。IFN-β的分泌激活自分泌和旁分泌信号通路，从而这将激活Jak-STAT通路。Jak、Tyk1蛋白激酶通过磷酸化作用激活信号传导和转录激活（Signal transducer and activator of transcription STAT）蛋白。STAT与IRF-9以及ISGF3转录因子复合物的共定位有关。ISGF3与IFN刺激反应元件、ISG启动/增强区域结合，促使干扰素刺激基因（Interferon stimulated genes ISGs）的高效表达。分泌的IFN与IFNα/β受体再次结合、Jak-STAT通路信号促使再次转录激活，如此循环放大加强了针对HCV的先天性免疫应答作用（图4-2）。