从第一个HCV全基因公布后，截止到2007年，在三大HCV数据库（欧洲EMBL、美国GenBank、日本DDBI）中已有超过30 000条的HCV基因信息，其中包括644条全基因。2004年，国际上就新的HCV病毒分型体系达成一致，基因型分型对治疗方案的设计具有重要影响。

HCV可以分为6个基因型，不同基因型间的核苷酸水平的差异在31%～33%。不同基因型内又可以分为不同的流行亚型，通过分析已报道的HCV基因序列，获得HCV的进化树（图3-2）可展示。6个基因型分别用1～6的阿拉伯数字表示，小写字母表示亚型。与1994年制订的HCV基因分型命名法相比，2004年制定的新命名法中的基因型2、3、6可呈现出更多的基因多样性。进化树分析研究显示（图3-2），HCV基因亚型的不同分支的产生可能发生在不到100年前，亚型的产生在三百年前，主要的基因型分支发生在500～2000年之前。

HCV基因型可分为全球流行型和地方流行型两种。病毒进化研究表明HCV 1a型的起源时间大约在1906～1960年，感染人数较少。1b型起源于1922～1940年，最早主要通过静脉吸毒在美国和加拿大传播，并于1920～1930年开始因吸毒、贩毒呈现全球流行。至20世纪50年代，静脉吸毒HCV感染者中高达70%～90%为1b型；在1946～1956年1b型传到了日本和中国香港，并扩散至亚洲其他国家，成为主要流行基因型。2型大约是在1536年前后起源于非洲西部，在非洲奴隶贸易达到高峰期的17和18世纪该型在西非和中非大范围传播，并传播到美洲等世界其他地区；其后由于人口迁移，2型在亚洲快速传播。

另一部分是相对流行与传播范围相对较小的HCV基因型称为地方流行型，包括3、4、5和6型。3型大约在1920～1930年间起源于东南亚的巴基斯坦，由于不洁注射用品和受污染器械的使用，于1950年前后在巴基斯坦开始大范围流行。其后，3型随着静脉毒品应用从“金新月”地区（伊朗、阿富汗、巴基斯坦北部） 和金三角地区（泰国、缅甸、老挝交界处）传播到欧洲和我国西南地区。在波兰等东欧国家，由于静脉吸毒人群的增多，3a 型在近年呈现快速传播态势。4型在1540年前后起源于中非，在1935～1965年间可能由于治疗锥虫病不洁针具的使用在中非地区传播；20世纪50～80年代，埃及等国家为治疗血吸虫病的注射污染，导致4型在西亚、中东地区广泛传播，并逐步传入欧洲。5型起源于非洲，可能在19世纪中期通过人口流动传入比利时，通过输血和血制品使用在欧洲部分地区局限性传播。6型推算约在1100～1350年间起源于东南亚中部，然后缓慢地向周边地区传播，至21世纪6型在东南亚地区快速传播，感染人数激增；尽管由于全球化导致的人口流动激增，但至今6型仍未发生全球流行，主要在东南亚周边地区及东南亚后裔人群内发现。

不同地区分布的HCV基因型和亚型不同，通过分析不同基因型的系统进化关系可以有助于了解病毒在较长时期内的发生及多样性变化情况（图3-3）。HCV不同基因型有不同的地理分布特点。HCV基因型1a、1b、2、3a在全世界广泛分布。有流行病学和分子进化研究显示，许多HCV基因型在当地的流行与当地的不安全药物注射方式有关（如俄罗斯的3a亚型、埃及的4型、西班牙和法国的1b亚型流行）。

在20世纪90年代早期的欧洲，在献血员和肝炎患者中流行的HCV感染主要是基因1、2、3型。HCV基因1型是最主要的流行株，其次是3a亚型，但意大利南部有25%～30%的高龄患者主要2c亚型。HCV基因4型在欧洲不同地区也有分布，其中在意大利的撒丁岛有19%的流行率，基因4型在埃及也很流行，流行率在20%～25%。在同一地区的HCV流行株也具有较高的多样性。地域性病毒株代表的是在特定人群内的低水平传播的毒株，可为流行株的产生提供基础资源。HCV基因1、2、4、5型在非洲具有地域性特征，HCV基因3型和6型在亚洲具有地域性特征。

有限数据表明：我国检测到的HCV主要有4种基因型，包括1型、2型、3型和6型，基因1型的流行最为广泛，其中以1b亚型最为常见，其次是2a亚型。基因1a和2b只在少数地区出现，其中2b主要是与2a的混合株。基因3型主要分布在云南省，在其他地区分布较少。基因6a亚型目前主要在上海、香港、重庆、福建等地方被检测到，患病人数呈现明显上升趋势，部分地域6a流行率已经超过10%，是值得重视的一个问题。

在第一代特异性ELISA诊断方法以及免疫印迹检测抗体蛋白确证方法发明不久，就在临床工作中发现HCV高变异性对检测方法形成了不可忽略的影响。上述检测方法的实现是基于一些重组的HCV抗原和肽段，这些抗原和肽段分别对应于HCV基因组中的一些结构和非结构蛋白区域。第二代和第三代检测方法是在一些更为合适的抗原基础上建立的，同时考虑到抗原氨基酸序列的保守情况。随着一些保守性更高的基因组区域（如core、NS3、NS4和NS5区）被发现，并被用来生产重组抗原及合成抗原，以用于进一步建立特异性及灵敏度更好的检测方法，如ELISA检测及免疫印迹检测。然而，不同基因型HCV的检测效果会存在一些差异，如对HCV基因2、3、4型的检测灵敏度要比1型低。因此，逆转录PCR方法检测HCV RNA是目前诊断HCV感染以及治疗监控的有效工具，在临床工作中需要抗体、抗原和HCV RNA多种途径检测以除外HCV感染。

定量及定性RT-PCR方法和实时定量PCR方法的检测灵敏度会受到很多因素的影响，包括病毒基因组序列差异、病毒基因型差异以及病毒分离株系统进化分析过程中所使用的基因分型和序列测定方法。在用于筛选的常规RNA检测过程中，含有不同基因型HCV的血清中可以发现同样的情况。当以5′UTR区域序列进行基因分型分析时，会很容易发生HCV亚型的错判，特别是对基因1a、1b、2a亚型。因此，在病毒动力学以及病毒变异研究中，分析病毒序列时应特别注意采用适当的标准序列作为参比对象。在研究特定区域时，要考虑该区域在一些特定基因型中的序列差异性。此外，还要同时考察不同的数据库以及专业网站资料信息。

研究显示，HCV的基因型和IFN-α的治疗效果有相对确切的相关关系。采用IFN-α联合利巴韦林的方案是CHC治疗方法的重大进步，然而在最为广泛的HCV基因1型患者中，其治疗效果并不十分理想。在部分患者中，单独采用IFN-α治疗只能有效降低病毒载量，病毒能够得到较完全抑制（SVR）的患者少于20%。采用聚乙二醇化IFN-α（PEG-IFN-α）联合利巴韦林联合治疗的方法，在对HCV基因1型感染患者的治疗效果有所提升为42%～52%，而对基因2型感染患者的治疗效果则可达到76%～84%，对于基因3型和基因4型感染患者的治疗效果处于前两种基因型之间。虽然目前对于造成不同基因型的治疗效果差异的原因尚未阐明，但是可以推测这种差异可能是由基因组序列差异所致，这是因为基因组序列差异可导致蛋白结构及功能的变化。此外，在对相同基因型的不同分离病毒株的治疗过程中，同样也表现出对治疗反应的差异。

总之，HCV在自然生存状态和药物压力下，存在着高度变异的情况，这种个体内HCV病毒株的变异导致准种的产生，而在患者群中产生的基因差异即为基因型。准种是疫苗诱导免疫失败和抗病毒治疗耐药的原因，基因型是多年积累的准种的产物。围绕不同基因型对抗病毒治疗效果的研究仍是目前的研究热点，基因型与HCV相关疾病（如脂肪肝）的研究也获得了越来越多的关注。因此，无论致病机制还是治疗效果，病毒变异是一个重点方向。