第十章　2012欧洲工作相关哮喘管理指南解读

第一节　工作相关哮喘定义

工作相关哮喘（work related asthma，WRA）包括职业性哮喘（Occupational asthma，OA）和工作加重哮喘（work exacerbated asthma，WEA）。OA特指职业环境而非工作以外环境中的刺激所导致的气道炎症，表现为可变的气流受损和气道高反应性。OA包括：潜伏期后IgE介导的哮喘、有或无潜伏期的激惹性哮喘［包括由于高风险暴露所导致的反应性气道功能障碍综合征（RADS）］，以及特殊职业物质诱导的发病机制不明的哮喘（通常都有潜伏期）。

WEA是指在接触到特定职业环境中某一因子后，既往已有的哮喘加重，而非接触工作外环境中的刺激；可表现为FEV1和PD20（激发试验中导致FEV1下降20%所需的醋甲胆碱的量）下降，气道阻力、用药量、哮喘发作频率和严重程度都增加。既往已有的哮喘并非由于职业暴露引起的，一般是在接触职业中某一刺激物后即出现哮喘的加重（比如烟雾吸入）。

有一部分既往有哮喘病史的工人，在日常接触一些IgE介导的过敏炎症的物质后，经过一段潜伏期，导致了自身哮喘的加重。这些工人要么属于OA，要么属于WEA，这取决于国家条例和相关的病例说明。

有报道显示，OA的潜在致病因子，如某些职业暴露（尤其是焊接时产生的高浓度的烟、异氰酸酯类、电解车间内以及其他一大堆职业性的毒物暴露，如铝、镉及其他金属、氨气、职业性烟草烟雾、木屑、棉花、内毒素等），亦可以引起慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD），因为没有任何急性症状提示这就是哮喘。一些有类似OA症状的工人主要表现为固定的气流受限，从而更像是COPD。在长期停止暴露后一部分人的症状会改善，一些则不会。引起这部分人固定气流受限的机制尚不明确。此外，若这些工人在周末或假期哮喘症状无改善则提示疾病的进行性，这与COPD的症状和典型的持续气流受阻表现相符，从而导致哮喘和COPD的鉴别难度增加。哮喘和COPD被认为是两种不同的病理状态或同一气道疾病的两种不同表现，各自的临床和病理实质都符合职业性阻塞性气道疾病的诊断标准，其中有部分患者在不同时期被诊断为不同的疾病，也可能表现为OA和COPD重叠综合征。

第二节　WRA的诊断

一、WRA是怎么诊断的？应该怎样诊断？

1.症状评价量表　用量表证实喘息或气短在脱离工作或度假时改善，其敏感性高，但特异性不高。

2.多数WRA工人有非特异性气道高反应性（nonspecific bronchial hyperresponsiveness，NSBHR）（例如用醋甲胆碱或组胺进行气道激发）。然而此项检查正常并不能排除职业性哮喘。多项研究发现，在已确诊的职业性哮喘病人，职业暴露24小时仍然表现为正常的气道反应性。

3.连续呼吸峰流速测定，对诊断WRA的敏感性、特异性均较高。

4.不推荐将改变工作前后肺功能的变化作为WRA的诊断或排除标准。

5.工作前后NSBHR的变化对诊断只具有中度敏感性和特异性。

6.皮肤点刺试验和特异性IgE检测对诊断大部分高分子化学物引起的Ⅰ型超敏反应及职业性哮喘较为敏感，但对职业性哮喘的诊断特异性不高。

7.皮肤点刺试验和特异性IgE的测定对诊断酸酐类以及一些活性染料引起的Ⅰ型超敏反应及职业性哮喘都具有较高的敏感性，但对职业性哮喘的诊断特异性不高。

8.严密监控下的特异性吸入激发（specific inhalative challenge，SIC）试验被认为是诊断职业性哮喘的金标准。

9.对于其他指标符合职业性哮喘的工人，SIC试验阴性并不足以排除诊断。

10.当FEV1下降小于20%时，SIC试验后或职业场所暴露后痰嗜酸性粒细胞增加大于1%，支持职业性哮喘的诊断。

11.痰中嗜酸性粒细胞是否增加并不作为诊断或排除WRA的标准。

12.正常呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）并不用来排除职业性哮喘。

二、诊断WRA

诊断包含三个部分：①与其他肺部疾病鉴别诊断；②鉴定工作场所为引起肺部症状的原因；③确定引起职业性哮喘的化学物质。

（一）与其他肺部疾病鉴别诊断

肺功能以及可逆性试验、PEF日间变异率增加、痰嗜酸性粒细胞增多、FeNO检测都有助于确诊哮喘，但这些指标在已经SIC试验确诊的职业性哮喘患者仍有可能正常。迄今为止没有哪项肺功能或炎症指标足以敏感到可以用来排除经病史诊断的职业性哮喘。

（二）鉴定工作场所为引起肺部症状的原因

离开工作场所或假期中呼吸道症状的改善是可疑职业性哮喘的最佳筛选方法。阳性反应并不特异，因为脱离工作后喘息症状得到改善的工人中只有不到50%被诊断为职业性哮喘。职业暴露后监测肺功能是确诊职业性哮喘的最好方法，而这只有当患者仍暴露在可疑危险环境中时才可行，所以这有必要作为首项确诊性检查。在工作日及脱离工作日连续PEF测定是最佳验证方法，且被多项指南所推荐。其最低标准为：在维持治疗不变的基础上，超过3周的日常工作暴露中至少每天监测4次，或者工作8天休息3天时每两个小时监测一次。改变工作前后检测FEV1以及离开工作环境后2周NSBHR的变化相较于连续PEF监测，其敏感性、特异性均欠佳。工作场所激发试验可作为另一个选择，但尚未标准化且缺乏进一步的确认。

（三）确定引起WRA的化学物质

单纯找到一已知职业性抗原特异IgE尚不足以诊断职业性哮喘，因为单纯的过敏现象比疾病本身更为常见。然而，对一已确定工作场所职业性哮喘的工人而言，特异性IgE的出现足以确定病因。当做不到工作场所的检测或特异性IgE检测不可行的时候，SIC是最好的检测特异性病因的方法，检测一些低分子化合物亦如此。SIC假阴性确实存在，在一项使用工作场所激发试验的研究中，65例有过工作场所加重病史的哮喘或过敏性鼻炎病人中，有29例出现SIC试验阴性。当考虑职业性哮喘或SIC试验阴性时，严密监控下返回工作岗位进行工作场所激发试验（对于症状严重者）或在工作日和脱离工作日自身连续进行PEF测定都很有帮助（表1-10-1）。

第三节　危险因素

不良预后的危险因素有哪些（宿主的、环境的）？

1.诊断时较低的肺活量、高NSBHR以及SIC试验时强烈的喘息反应是职业性哮喘预后不良的危险因素。

2.长期有症状的暴露预后不良。

3.特应性与预后无关。

4.诊断时吸烟亦与预后无关。尽管戒烟有助于哮喘本身的预后，但诊断时的吸烟状况看起来不是影响预后的主要因素。

5.有限的数据认为性别影响职业性哮喘预后，但这方面的证据尚有争议。

6.充分证据表明较高年龄预后相对差。

7.很多证据支持刺激物的种类影响职业性哮喘结局。与低分子抗原相比，高分子化学物似乎可以导致更长时间的气道高反应性。

8.哮喘反应类型是否影响预后目前尚不清楚。

总之，确诊后，职业性哮喘的预后通常不好。影响预后主要有8个因素：确诊时的肺功能，危险暴露时长，特应性状态，诊断时的吸烟状况，性别，年龄，导致哮喘的化学物性质，SIC试验时哮喘反应的类型（表1-10-2）。

第四节　WRA的管理

对已确诊的患者，不同管理方法的结局如何？

1.与完全脱离暴露相比，持续的暴露更容易导致哮喘和NSBHR持续，以及FEV1加速下降。

2.目前尚无足够的证据表明吸入性糖皮质激素（ICS）以及长效β2受体激动剂（LABA）可以阻止仍暴露于危险环境中的职业性哮喘患者病情的恶化。

3.职业性哮喘的长期发病率较高，因为在完全脱离暴露后只有不到1/3的确诊工人症状得到好转、NSBHR转阴。

4.尽管减少暴露的效果不如完全脱离暴露，减少暴露可使症状好转、NSBHR转阴。

5.短时期内，佩戴个人呼吸性防护装置可使症状和气道阻塞得到改善，但并不能使其完全缓解。

一、持续暴露有何后果

持续暴露可使哮喘症状持续甚至恶化，且随着时间的延长，FEV1进一步下降、NSBHR增加。

二、对于持续暴露的患者，是否可能通过药物治疗来改善症状和肺功能

在Marabini等的研究中，纳入研究的10例职业性哮喘患者持续吸入倍氯米松（500μg，每天2次）和沙美特罗（50μg，每天2次）三年后，相对于基线值，其哮喘表现并未明显恶化；Anees等的研究结果却与之相反，他们发现职业暴露所致的FEV1下降并不受吸入性糖皮质激素的影响。

最近的个案报道，病人即便未脱离原来的工作环境，奥马珠单抗（omalizumab）仍可以明显改善面粉所致职业哮喘患者的症状，但这仍需进一步的研究。有证据表明特异性免疫疗法对于治疗一些高分子化学物所致的职业性哮喘有益，但因大部分职业性过敏原尚无标准化的提取物、加上潜在的副作用，此疗法的推广受到了限制。

三、完全脱离暴露效果到底如何

大部分研究均支持脱离暴露可使哮喘症状和NSBHR改善、平均FEV1升高，却只有少数患者的症状得到完全缓解。

那在脱离暴露的同时使用吸入激素的效果如何呢？Maestrelli等研究发现使用二丙酸倍氯米松（1mg，每天2次）5个月可使NSBHR减低；Malo等发现每日服用1mg二丙酸倍氯米松可显著地改善症状、PEF以及生活质量，尽管只是微小的改善，但确实具有显著差异。

所以，目前尚无充足的证据支持在脱离暴露后需系统地吸入高剂量的糖皮质激素。WRA的药物治疗应当集中在哮喘的控制上，这也是普通哮喘的管理方法。哮喘的药物治疗不应该作为避免接触职业性刺激物的替代方法。

四、通过工程学方法或重新为患者安排工作来减少暴露，其效果又如何

近期的临床实践指南已确认减少暴露可使哮喘改善或痊愈，因此，当完全脱离暴露不可行，为最小化职业性哮喘所致的社会-经济学影响，减少暴露可考虑作为替代完全避免暴露的一种选择。大部分减少暴露的研究发现：病人症状得到部分改善、用药无明显变化，不到一半的研究发现FEV1日益增加，NSBHR的变化证据尚不足，因此减少暴露的有效性尚需进一步验证。少数报道提示减少暴露会降低失业率，但相对完全避免暴露，减少暴露是否会带来更少的社会经济影响，尚不清楚。

五、通过佩戴个人防护装置来减少暴露的效果如何

可降低急性呼吸系统症状的严重性但并不能消除症状。但使用呼吸保护装置不应视为一个安全的治疗方法，尤其是对于需要长期治疗或重度哮喘患者（表1-10-3）。

第五节　医学筛查和监管带来的益处

关于医学筛查和监管益处的建议见表1-10-4。

第六节　控制工作相关暴露对于预防哮喘的影响

关于控制工作相关暴露对预防哮喘的影响建议见表1-10-5。

第七节　结论与展望

WRA管理决策时主要考虑的因素有：工作相关的症状、肺功能恶化以及过敏状态。联合问卷调查、皮肤点刺试验及IgE检测结果可以显著提高预测值。筛查、监管结果以及NSBHR对评估高危工人的预后很有帮助。由于对空气中致敏性或激惹性物质的暴露水平是WRA的首要危险因素，脱离暴露或至少减少暴露是最有效的一级预防，对于职业性COPD同样如此。健康监管过程中证实过敏或出现早期症状，为减少甚至完全避免对致病因子进一步暴露，而采取的二级预防办法的有效性尚须进一步验证。三级预防涉及哮喘和COPD的治疗和管理，包括给尽力控制暴露和优化管理后仍持续有工作相关症状的工人，调换工作场所或直接换工作。药物治疗和使用呼吸保护装置的效果很有限。因只有有限的数据说明WRA与性别、年龄、吸烟状况及致病化学物类型等因素的关系，这些因素并不推荐纳入指南中。

上述的管理方案适用于新发OA，也同样适用于WEA。后者与前者的区别主要在于：原有WRA或同时存在的与工作无关的哮喘在做工时暂时加重。尽管关于WEA管理的研究不多，但人们普遍认可减少对致病物质的暴露及加强监管和治疗是管理的紧急措施。如果不成功，应当考虑换工作。

有必要增加对所有有相关暴露的哮喘和COPD患者有职业性致病因子的怀疑。综上，我们对WRA预防和管理提出以下建议：①避免对致病因子的暴露，如果做不到，尽量减少暴露；②筛查和监督有WRA风险的工人（包括处于高危工作环境以及有个体易感性的工人）；对可疑病人进行疾病的全面评估（诊断性）；对有阻塞性通气功能、NSBHR及工作相关哮喘症状的患者进行药物干预。

此外，仍需要对患者进行健康教育，以提高患者处理意外危险暴露、急性发作事件、回避风险因素及戒烟的能力。还应该向工人、雇主和医务人员普及这方面的知识，以提高人群对WRA的认识，便于早期发现WRA和职业性COPD。进行调查及建立简便的登记和查询系统，这便于发现人群中哮喘和COPD发病率的增加。

未来将采用随机对照研究和控制性干预研究阐明初级预防的有效性。强烈推荐过敏原暴露及暴露干预研究。未来也将进一步阐明多种干预策略，包括改善通气、工人教育、改变工作及使用呼吸保护装置的有效性。也很有必要进一步探讨皮肤暴露与过敏及疾病发生的关联。

（姚利红　赵海金　蔡绍曦）

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