二、表面活性剂

（一）概述

物体相与相之间的交界面称为界面，液体或固体与气体之间的界面通常又称为表面，在表面上所发生的一切物理化学现象称为表面现象。表面张力指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并能使表面自动收缩至最小面积的力。能使液体表面张力降低的性质即为表面活性。凡能够显著降低两相间表面张力（或界面张力）的物质称为表面活性剂。此外，表面活性剂还应具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。而有些物质如乙醇、甘油等低级醇或无机盐等，不完全具备这些性质，因此不属于表面活性剂。

表面活性剂之所以能显著降低表面（界面）张力，主要取决于结构上的特点。表面活性剂结构中同时含有亲水性和疏水性两种性质不同的基团。一端为亲水的极性基团，如羧酸、磺酸、氨基或胺基及它们的盐，也可是羟基、醚键等；另一端为亲油的非极性烃链，烃链的长度一般在8个碳原子以上。亲水基团易溶于水或易被水湿润，故称为亲水基；疏水基团具有亲油性，故称为亲油基。例如，肥皂是脂肪酸钠（R·COONa），其碳氢链R为亲油基团，—COONa为亲水基团。如图2-1所示硬脂酸钠的结构示意图。

将表面活性剂加入水中，亲水基团朝向水中，亲油基团朝向空气（或疏水相）中，在表面（或界面）定向排列，低浓度时基本聚集在溶液表面形成单分子层，其在溶液表面层的浓度大大高于溶液中的浓度从而改变了液体的表面性质，使表面张力降低。表面活性剂在溶液表面聚集的现象称为正吸附。如图2-2所示。

（二）表面活性剂的分类

1.阴离子型表面活性剂

本类表面活性剂起表面活性作用的是阴离子，即带负电荷。主要包括肥皂类、硫酸化物和磺酸化物。

（1）肥皂类　为高级脂肪酸的盐，其分子结构通式为（RCOO^-）_nMⁿ⁺，常用脂肪酸的烃链在C₁₁～C₁₈，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常用。根据其金属离子Mⁿ⁺的不同，可分为碱金属皂如硬脂酸钠、硬脂酸钾等；碱土金属皂如硬脂酸钙等；有机胺皂如三乙醇胺皂等。

本类表面活性剂的共同特点是具有良好的乳化能力，容易被酸所破坏，碱金属皂还可被钙、镁盐等破坏，电解质可使之盐析，具有一定的刺激性，一般用于外用制剂。

（2）硫酸化物　为硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，其分子结构通式为R·O·，其中R在C₁₂～C₁₈。常用的有：①硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油，为黄色或橘黄色黏稠液体，有微臭，可与水混合，为无刺激性的去污剂和润湿剂，可代替肥皂洗涤皮肤，也可作载体使挥发油或水不溶性药物溶于水中；②高级脂肪醇硫酸酯类，如十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠），十六烷基硫酸钠（鲸蜡醇硫酸钠），十八烷基硫酸钠（硬脂醇硫酸钠）等，其乳化能力很强，较肥皂类稳定，用作外用软膏的乳化剂。

（3）磺酸化物　主要有脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘磺酸化物等，其分子结构通式为。其水溶性和耐钙、镁盐的能力虽比硫酸化物稍差，但不易水解，特别在酸性水溶液中稳定。常用的有：①脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠（商品名阿洛索-OT）等；②烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，均为目前广泛应用的洗涤剂。

2.阳离子型表面活性剂

本类表面活性剂主要为季铵盐类，其起表面活性作用的是阳离子部分。从形式上看是铵离子的4个氢原子被有机基团所取代，成为R¹R²N⁺R³R⁴的形式。其水溶性大，在酸性与碱性溶液中均较稳定，具有良好的表面活性和杀菌作用，本类表面活性剂由于毒性大，现主要用于杀菌和防腐。常用的有苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）等。

3.两性离子型表面活性剂

这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负离子基团，在不同pH值介质中可表现出阳离子或阴离子型表面活性剂的性质，在碱性水溶液中呈现阴离子型表面活性剂的性质，具有起泡性、去污力；在酸性水溶液中则呈现阳离子型表面活性剂的性质，具有杀菌能力。包括天然的和人工合成的两大类。

（1）天然的两性离子型表面活性剂　包括卵磷脂和豆磷脂，常用的是卵磷脂，其分子结构由磷酸酯型的阴离子部分和季铵盐型阳离子部分组成，因卵磷脂有两个疏水基团，故不溶于水，但对油脂的乳化能力很强，可制成油滴很小不易被破坏的乳剂。常用于注射用乳剂及脂质体的制备。

（2）合成的两性离子型表面活性剂　本类表面活性剂的阴离子部分主要是羧酸盐，阳离子部分主要是胺盐或季铵盐。由胺盐构成者即为氨基酸型，由季铵盐构成者即为甜菜碱型。氨基酸型在等电点（一般微酸性）时，亲水性减弱，可产生沉淀；甜菜碱型不论在酸性、碱性或中性溶液中均易溶解，在等电点时也无沉淀，适用于任何pH值环境。

4.非离子型表面活性剂

本类表面活性剂在水中不解离，其分子结构中亲水基团多为甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，亲油基团多为长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等，它们以酯键或醚键相结合，因而有许多不同的品种。由于不解离，具有不受电解质和溶液pH值影响，毒性和溶血性小，能与大多数药物配伍，在药剂上应用广泛，常用做增溶剂、分散剂、乳化剂和助悬剂。可供外用或内服，个别品种可作注射剂的附加剂。

（1）脂肪酸山梨坦类（司盘类）　为脱水山梨醇脂肪酸酯类，即山梨醇与各种不同的脂肪酸所组成的酯类化物，商品名为司盘类（spans）。由于山梨醇羟基脱水位置不同，故有各种异构体，一般用以下通式表示：

根据所结合的脂肪酸种类和数量的不同，本类表面活性剂有以下常用品种：司盘-20（月桂酸山梨坦）、司盘-40（棕榈酸山梨坦）、司盘-60（硬脂酸山梨坦）、司盘-80（油酸山梨坦）、司盘-85（三油酸山梨坦）等。

司盘类亲油性较强，HLB值为1.8～8.6，为油溶性，一般用做W/O型乳剂的乳化剂，或O/W乳剂的辅助乳化剂。司盘-20和司盘-40与吐温配伍常作O/W型乳剂的混合乳化剂。

（2）聚山梨酯类（吐温类）　为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，这类表面活性剂是在司盘类的剩余—OH的基础上，再结合聚氧乙烯基而制得的醚类化合物，商品名为吐温（Tweens）。吐温是黏稠的黄色液体，对热稳定，但在酸、碱和酶作用下也会水解。由于分子中含有大量亲水性的聚氧乙烯基，故其亲水性显著增强，成为水溶性表面活性剂。主要用做增溶剂、O/W型乳化剂、润湿剂和助分散剂。

根据所结合脂肪酸种类和数量的不同，本类表面活性剂常用的有：聚山梨酯20（吐温-20）系单月桂酸酯、聚山梨酯40（吐温-40）系单棕榈酸酯、聚山梨酯60（吐温-60）系单硬脂酸酯、聚山梨酯80（吐温-80）系单油酸酯、聚山梨酯85（吐温-85）系三油酸酯等。

（3）聚氧乙烯脂肪酸酯类　系由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成，商品名为卖泽（myrij）类，通式为R·COO·CH₂·（CH₂OCH₂）n·CH₂OH，其中—（CH₂OCH₂）_n—是聚乙二醇形成的聚氧乙烯基，n是聚合度。该类表面活性剂的水溶性和乳化性很强，常用作O/W型乳剂的乳化剂。

（4）聚氧乙烯脂肪醇醚类　是由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚类，通式为R·O（CH₂OCH₂）_nH，商品名为苄泽（brij）。因聚氧乙烯基聚合度和脂肪醇的不同而有不同的品种。常用的有西土马哥（由聚乙二醇与十六醇缩合而成）、平平加O（由15个单位氧乙烯与油醇形成的缩合物）、埃莫尔弗（由20个单位以上的氧乙烯与油醇形成的缩合物）等。药剂上常用作乳化剂或增溶剂。

（5）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物　由聚氧乙烯与聚氧丙烯聚合而成。聚氧乙烯具有亲水性，而聚氧丙烯基随着分子量的增大而亲油性增强，具有亲油性。常用的有泊洛沙姆188，商品名称普朗尼克。该类表面活性剂对皮肤无刺激性和过敏性，对黏膜刺激性极小，毒性也比其他非离子型表面活性剂小，可用作静脉注射剂的乳化剂。

（三）表面活性剂的基本性质

1.形成胶束与临界胶束浓度

表面活性剂在水溶液中，低浓度时产生表面吸附而降低溶液的表面张力，当达到一定浓度后，溶液的表面吸附达到饱和，尽管表面活性剂的浓度继续增加，但其降低表面张力的能力已不再明显增强，表面活性剂的分子转入溶液中。表面活性剂的疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶团或胶束。其形成过程如图2-3所示。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC）。临界胶束浓度的大小与其结构和组成有关，同时可受温度、pH值及电解质等外部条件的影响。不同表面活性剂的CMC不同，见表2-2。具有相同亲水基的同系列表面活性剂，若亲油基团越大，则CMC越小。在CMC时，溶液的表面张力基本上达到最低值。在CMC达到一定范围内，单位体积内胶束数量和表面活性剂的总浓度几乎成正比。如图2-4所示，随着表面活性剂浓度的增大，胶束的结构可呈现球形胶束、棒状胶束、束状胶束、板状胶束、层状胶束等多种结构。

2.亲水亲油平衡值

表面活性剂亲水亲油的强弱取决于其分子结构中亲水基团和亲油基团的多少。表面活性剂亲水亲油的强弱，可以用亲水亲油平衡值（hydrophilic lipophilic balance，HLB值）表示。表面活性剂的HLB=亲水基的亲水性/亲油基的亲油性。表面活性剂的HLB值范围限定在0～40，其中非离子型表面活性剂的HLB值在0～20之间。HLB值越高，其亲水性愈强；HLB值越低，其亲油性愈强。亲水亲油转折点HLB为10，HLB小于10为亲油性、大于10为亲水性。常见表面活性剂的HLB值见表2-3。

HLB既与表面活性剂的亲水亲油性有关，又与表面活性剂的表面张力、界面上的吸附性、乳化性及乳状液稳定性、分散性、溶解性、去污性等基本性能有关，还与表面活性剂的应用性能有关。HLB在实际应用中有重要的参考价值。不同HLB值的表面活性剂具有不同的用途，HLB值在15～18以上的表面活性剂适合用作增溶剂，HLB值在8～16的表面活性剂适合用作O/W型乳化剂，HLB值在3～8的表面活性剂适合用作W/O型乳化剂，HLB值在7～9的表面活性剂适合用作润湿剂。如图2-5所示。

非离子型表面活性剂的HLB值有加和性，混合表面活性剂的HLB值计算如下：

　　（2-1）

式中，HLB_A为A乳化剂的HLB值；W_A为A乳化剂的重量或比例量；HLB_B为B乳化剂的HLB值；W_B为B乳化剂的重量或比例量；HLB_AB为混合乳化剂的HLB值

（注：上式不能用于混合离子型表面活性剂的HLB值的计算）。

实例分析：

计算45％脂肪酸山梨坦60（HLB=4.7）和55％聚山梨酯60（HLB=14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值。

　　解：　　

3.增溶作用

（1）胶束（胶团）增溶　表面活性剂在水中达到临界胶团（胶束）浓度（CMC）后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶体溶液，称为增溶。起增溶作用的表面活性剂叫增溶剂，被增溶的物质叫增溶质。每克增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。在增溶剂的用量固定而增溶又达到平衡时，增溶质的饱和浓度称最大增溶浓度（CMC）。此时若继续加入增溶质，则溶液将析出沉淀或转变为乳浊液。如1g十二烷基硫酸钠能增溶0.262g的黄体酮；非洛地平在0.025％吐温胶束溶液中溶解度可提高10倍。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。当浓度C>CMC（HLB值为13～18），CMC越低、缔合数越大，增溶量（CMC）就越高。

表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。表面活性剂增溶作用见图2-6。

（2）温度对增溶作用的影响　主要表现为影响胶团的形成、影响增溶质的溶解和影响表面活性剂的溶解度。

①昙点　某些含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度随温度升高而增大，当达到某一温度后，其溶解度急剧下降，溶液变混浊或分层，但冷却后又恢复澄明，这种由澄明变混浊的现象称为起昙，起昙的温度称为昙点（浊点）。产生起昙现象的原因主要是由于含聚氧乙烯基的表面活性剂（如聚山梨酯）在水中其亲水基团（聚氧乙烯基）能与水发生氢键缔合而呈溶解状态，但这种氢键缔合很不稳定，当温度升高到昙点时，聚氧乙烯链与氢键断裂，使表面活性剂溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，昙点越低；在碳氢链相同时，聚氧乙烯链越长，昙点越高。

昙点是非离子型表面活性剂的特征值，此类表面活性剂的昙点在70～100℃，但有的含聚氧乙烯基的表面活性剂没有昙点，如聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物pluronicF-68，极易溶于水，在达到沸腾点时也没有起昙现象。

含有可能产生起昙现象的表面活性剂的制剂，由于加热灭菌等影响而导致表面活性剂的增溶或乳化能力下降，使被增溶物质析出或相应的乳剂破裂。有的可能在温度降低时恢复原状，有的则难以恢复。因此，含此类表面活性剂的制剂应注意加热灭菌温度的影响。

②克氏点（Krafft点）　离子型表面活性剂在水中的溶解度随温度升高，当至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。图2-7为十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化的曲线。可以看出，随温度升高，其溶解度在某一温度急剧升高，转折点相对应的温度即为其Krafft点，而此点对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的临界胶束浓度（图中虚线）。当溶液中表面活性剂的浓度未超过溶解度时（区域Ⅰ），溶液为真溶液；当继续加入表面活性剂时，则有过量表面活性剂析出（区域Ⅱ）；而此时升高温度，体系又成为澄明溶液（区域Ⅲ），但与Ⅰ相不同，Ⅲ相是表面活性剂的胶束溶液。所以Krafft点实际上是表面活性剂真溶液相、胶束相和固相共存的温度。

对于每一种离子型表面活性剂，Krafft点是一特征值，Krafft点越高，临界胶束浓度越小。在Krafft点以上，随温度进一步升高，分子热运动加剧，形成的胶束可能发生离散而使临界胶束浓度升高。可以说，Kraftt点是表面活性剂使用温度的下限，或者说，只有在温度高于Krafft点时表面活性剂才能最大限度地发挥效能。例如十二烷基硫酸钠的Krafft点为8℃左右，而十二烷基磺酸钠的Krafft点约为70℃，很显然，后者在室温的表面活性不够理想。

4.表面活性剂的毒性

一般而言，阳离子型表面活性剂的毒性较大，其次是阴离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂的毒性相对较小。两性离子型表面活性剂的毒性小于阳离子型表面活性剂。表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服给药。

阴离子及阳离子型表面活性剂还有较强的溶血作用，如十二烷基硫酸钠溶液就有强烈的溶血作用。非离子型表面型活性剂也有轻微的溶血作用。聚山梨酯类的溶血作用通常比其他含聚氧乙烯基的表面活性剂小。其顺序为聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类，在吐温的溶血顺序中，吐温-20>吐温-60>吐温-40>吐温-80。

表面活性剂外用时呈现较小的毒性。仍以非离子型对皮肤和黏膜的刺激性为最小。例如季铵盐类化合物高于1％时可对皮肤产生损害；十二烷基硫酸钠产生损害的浓度在20％以上，而吐温类对皮肤和黏膜的刺激性很低。

（四）表面活性剂的应用

1.增溶作用

表面活性剂形成胶团后增大了某些难溶性药物在水中的溶解度，使形成澄明溶液的过程叫增溶。具有增溶作用的表面活性剂叫增溶剂。

（1）增溶相图　表面活性剂增溶体系是水、表面活性剂和增溶质组成的三元体系，在一定的温度和压力下，为了配制澄明溶液以及在使用稀释时仍保持澄明，需选择适宜的配比。通过三元相图的制作，可以确定配比的范围并结合实际应用作出最佳选择。

制作三元相图一般的方法是，按不同比例称取表面活性剂和增溶质混合均匀，分别滴水直至在规定时间内保持混浊（因真正到达平衡需要较长时间），记录消耗水量，继续滴加水并观察有无从混浊转为澄明、再由清变浊的现象，记录消耗水量。计算所有混浊点处三组分的重量（或容量）百分数，在三角坐标图中定点连线即得到增溶相图。图2-8是薄荷油-吐温-20-水的三元相图，在Ⅱ、Ⅳ两相区内的任一比例，均不能制得澄明溶液；在Ⅰ、Ⅲ两相区内任一比例均可制得澄明溶液，但只有在沿曲线的切线AW上方区域内的任意配比，如A点（代表7.5％薄荷油，42.5％吐温-20和50％水），在加水稀释时才不会出现混浊。

不同组分的增溶体系其增溶相图均不相同，在不同温度和压力条件下所得的相图也不会完全相同，表面活性剂的增溶能力可因三组分的加入次序不同出现差别。一般认为，将增溶质与表面活性剂先行混合要比表面活性剂先与溶剂混合的效果好。

另外，在增溶药物时，平衡温度及时间的选择也很重要。在某些情况下，达到这种平衡往往需要几天、几星期甚至数月。对于固体药物的增溶，这种平衡常需要较长的时间，而且在固体药物增溶时，过量固体药物的存在会吸附一部分表面活性剂。

如果在制剂生产或使用中并不需要进一步稀释，则可以直接在已知浓度的表面活性剂溶液中加入不同量增溶质至饱和（产生混浊或沉淀），简单地采用二元相图选择适宜配比。

（2）解离药物的增溶　不解离的极性药物和非极性药物易为表面活性剂增溶并有较明显的增溶效果。而解离药物往往因其水溶性，进一步增溶的可能性较小甚至溶解度降低。当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。例如在阳离子型表面活性剂氯化苯甲烃铵水溶液中，阴离子药物的增溶即出现这类现象。一般而言，表面活性剂的烃链越长，即疏水性越强，出现不溶性复合物的可能性就越大。

解离药物与非解离表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物，但pH值可明显影响药物的增溶量。对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大程度的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。

（3）多组分增溶质的增溶　制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用，例如多种组分与主药竞争同一增溶位置而使增溶量减小；或者某一组分吸附或结合表面活性剂分子造成对主药的增溶量减小；但某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶等，如苯甲酸可增加羟苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解，而二氯酚则减少其溶解。

（4）抑菌剂的增溶　抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。如果在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。如羟苯丙酯和丁酯的抑菌浓度比甲酯或乙酯低得多，但在表面活性剂溶液中却需要更高的浓度才能达到相同的抑菌效果，因为丙酯和丁酯更容易在胶束中增溶。

（5）表面活性剂溶液的化学稳定性　药物增溶后的稳定性可能与胶束表面的性质、结构和胶束缔合作用、药物本身的降解途径、环境的pH值、离子强度等多种因素有关。例如在酯类药物的碱性水解反应中，水解中间产物为带负电荷的阴离子，因此阳离子型表面活性剂的正电荷可加速反应进行，阴离子型表面活性剂则产生抑制作用；又如，青霉素等β-内酰胺类药物的酸水解反应被阳离子及非离子型表面活性剂抑制而被阴离子型表面活性剂催化。而青霉素V在中性溶液中的降解，离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂均无保护作用也无催化作用；而聚氧乙烯类非离子型表面活性剂的聚氧乙烯基可发生部分水解和自身氧化，生成过氧化物促使药物氧化降解，例如苯佐卡因在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中就极容易氧化变黄。

2.起泡和消泡作用

泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。一些含有表面活性剂或具有表面活性物质的溶液，如中草药的乙醇或水浸出液，含有皂苷、蛋白质、树胶以及其他高分子化合物的溶液，当剧烈搅拌或蒸发浓缩时，可产生稳定的泡沫。这些表面活性剂通常有较强的亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低溶液的界面张力而使泡沫稳定，称这些物质为起泡剂（foaming agent）。在产生稳定的泡沫情况下，加入一些HLB值为1～3的亲油性较强的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，而其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为消泡剂（antifoamin gagent）。少量的辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到类似作用。

3.去污作用

去污剂或称洗涤剂（detergent）是用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为13～16。常用的去污剂有油酸钠和其他脂肪酸的钠盐、钾盐、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子型表面活性剂。去污剂的机理较为复杂，包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。

4.消毒和杀菌作用

大多数阳离子型表面活性剂和两性离子型表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子型表面型活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。它们在水中都有比较大的溶解度。其消毒和杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。根据使用浓度的不同，可分别用于手术前皮肤消毒、伤口或黏膜消毒、器械消毒和环境消毒等不同的用途。如苯扎溴铵为一种广谱杀菌剂，其0.5％苯扎溴铵醇溶液、0.02％苯扎溴铵水溶液和0.05％苯扎溴铵水溶液（含0.5％亚硝酸钠）可分别用于皮肤消毒、局部湿敷和器械消毒。