3.2　高分子试剂

3.2.1　概述

高分子试剂在有机合成中的应用始于20世纪60年代。1963年Merrifeld提出了用固相法合成多肽，其主要目的是为了改进液相法合成多肽过程中非常繁杂的氨基酸保护和去保护过程，使多肽的合成更加简便、快速、有效，极大地提高了多肽合成的效率。1984年Merrifield因此获得了诺贝尔化学奖。从20世纪70年代起，在普通有机合成领域广泛开展了使用高分子试剂的研究。20世纪80年代末，在固相有机合成基础上发展起来的组合化学技术的开发和应用开辟了新药开发的全新途径。

小分子试剂参与的化学反应通常在均相反应下进行，而在多数情况下有高分子试剂参与的化学反应为多相反应。

小分子试剂参与的均相反应，过程包括反应、分离和纯化（如图3-1），其中分离和提纯过程所需要的时间有可能远超过反应时间，这将大大降低生产效率。

高分子试剂参与的有机合成反应与常规有机合成反应最大的差别在于有不易溶解和熔融的高聚物参与。高分子试剂主要可分为高分子负载的反应底物和高分子负载的小分子试剂。

高分子负载的反应底物是将底物通过适当的化学反应固载到聚合物载体上，然后这种高分子底物与低分子试剂反应得到聚合物负载的产物，再通过一定的方法将产物从聚合物上脱除，滤去高分子载体，所得粗产物留在滤液中，经简单的纯化后得到所需的产物，其过程如图3-2所示。高分子底物也可以与多种小分子试剂进行多步反应，经过多次过滤后，在最后一步将反应产物从底物上切割下来，例如多肽、多糖和寡核苷酸的固相合成过程即是此类反应的代表。

高分子负载的反应试剂是将低分子的反应试剂通过一定的结合方式固载到聚合物上，然后，按化学式计算量或过量进行反应，通常这种试剂经过一次反应后必须再生。图3-3为高分子负载的反应试剂参与有机合成反应的过程。

3.2.2　高分子试剂的制备

高分子试剂从结构上可以分为聚合物骨架以及反应官能团两部分。高分子试剂的载体可以是有机聚合物，如聚苯乙烯，也可以是无机聚合物，如硅胶。相比较而言，前者的热稳定性和机械稳定性较差，而后者则易在碱性介质中溶解。目前用于高分子试剂的载体仍然以有机聚合物为主。反应官能团是参与后续有机合成的各种基团，如酯基、酰氨基、羟基等。

有机聚合物方便易得，价格相对低廉，并且能够为其所负载的反应提供可利用的环境效应，如扩散效应、基位隔离效应、协同作用等。对于高分子试剂所用的聚合物，要求具有以下的特性。

①不溶于普通的有机溶剂，但要能够溶胀。

②有一定的刚性和柔性，机械稳定性好，不易破损。

③容易功能基化，有较高的功能基化度，功能基分布较均匀。

④聚合物上的功能基容易为反应试剂所接近。

⑤在固相反应中不发生副反应。

⑥能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生，重复使用。

目前制备高分子试剂的路线主要有两条，一是利用化学键合将小分子试剂或化学反应活性官能团负载在聚合物上，二是利用络合、离子交换、吸附等作用力将小分子试剂与高分子络合剂、离子交换树脂、有机吸附剂等相结合，将上述聚合物试剂化。第一种方法所得的试剂相对稳定，但将最终产物从聚合物上切割下来较困难，第二种方法小分子试剂与聚合物的结合力相对较弱，易于将最终产物与聚合物进行分离。基于反应时稳定性的考虑，高分子试剂在结构上以化学键负载小分子试剂为主。

如前所述，以化学键合的高分子试剂有两种制备途径。第一种途径是从合成单体出发，首先制备含有化学反应活性中心结构并具有可聚合基团的活性单体，然后利用聚合反应将单体聚合制备成高分子反应试剂。第二种途径是以某种商品聚合物为载体，利用特定化学反应，将具有化学反应活性中心结构的小分子试剂接枝到聚合物骨架上，构成具有相同氧化还原反应活性的高分子反应试剂。用这两种方法得到的高分子试剂在结构特点上有所不同。前一种方法得到的试剂反应活性中心在整个聚合物中分布均匀，活性中心的密度较大，但是形成的高分子试剂的机械强度受聚合单体的影响较大，难以得到保障。用后一种方法得到的高分子试剂其反应活性中心一般主要分布在聚合物表面和浅层，活性点担载量较小，试剂的使用寿命受到一定限制，但是其机械强度受活性中心的影响不大。下面举例说明这两种制备方法。

（1）利用含可聚合基团小分子试剂的聚合反应制备　这种方法中，主要要注意对反应活性基团的保护，同时控制聚合物的交联密度、孔隙率等，从而增大试剂的比表面积及通透性，以利于后续固相有机化学反应的进行。

如醌型氧化还原高分子反应试剂的合成即可从合成可聚合的小分子单体出发，利用小分子试剂的聚合实现，如图3-4所示。首先以溴取代的二氢醌为起始原料，经与乙基乙烯基醚反应，对酚羟基进行保护，形成酚醚。再在强碱正丁基锂的作用下，在溴取代位置形成正碳离子；正碳离子与环氧乙烷反应，得到羟乙基取代物；羟乙基在碱性溶液中发生脱水反应，得到可聚合基团——乙烯基，再经聚合反应生成聚烯烃类高分子骨架，脱去保护基团即可得到具有与常规醌型氧化还原试剂同样性能的高分子反应试剂。

（2）利用高分子反应向聚合物载体上引入反应活性基团　这种合成方法主要有两个步骤，即聚合物载体的合成过程以及向载体上引入反应活性基团的功能基化过程。在固相有机合成中，最普遍使用的载体是由烯类单体和二烯类单体通过悬浮共聚合制得的球状交联共聚物，因为这类共聚物载体有固定的物理形态，容易进行批量处理和化学修饰。最常用的烯类单体有苯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等，二烯类单体有二乙烯基苯、双丙烯酸乙二醇酯，此外还有丁二烯、马来酸双烯丙酯。其中用得最多的是苯乙烯/二乙烯基苯的共聚物。这是由于合成这种载体的单体价格适宜，性能满足需求，聚合物链上悬挂的苯环很容易通过芳环的取代反应引入各种所需的功能基团。采用不同的聚合方法可以得到线形、凝胶型、大孔或大网状的载体，可满足不同有机反应条件的需要。在上述合成的聚合物载体的基础上，通过大分子的化学反应，引入所需要的化学反应活性基团，从而得到目标高分子试剂。

如硫醇型高分子试剂即可利用高分子反应向作为聚合物载体的聚苯乙烯上引入硫醇基团，如图3-5所示。首先利用合成的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，利用氯甲醚与苯环的反应向苯环上引入氯甲基制备氯甲基化聚苯乙烯，然后与NaHS发生亲核聚代反应，直接生成含硫醇基的聚苯乙烯聚合物。

除有机聚合物外，一些无机聚合物也可作为高分子试剂的载体，如硅胶和玻璃这些聚合物是由—Si—O—Si—O—键结构组成，其结构中还含有大量的羟基，这些羟基可以通过适当的反应将功能基连接到载体上，如图3-6所示。

在高分子试剂制备过程中，除以共价键的形式将反应活性中心与聚合物骨架相连之外，还通过离子键或者配位键与聚合物作用，将其与聚合物结合在一起。比如聚乙烯吡啶树脂可以与BH3络合形成高分子还原剂，用于将活性苯甲醛和二苯酮等还原成相应的醇。强碱型离子交换树脂与硼氢化钠作用，利用离子交换过程，可以制备具有硼氢化季铵盐结构的高分子还原试剂。除此之外，弱碱性阴离子交换树脂与、、、等还原性阴离子作用，可以生成具有不同还原能力的高分子试剂。采用强酸型阳离子交换树脂与各种氧化还原型阳离子反应，可以生成具有不同氧化还原能力的高分子试剂。相对来说，这种高分子化方法制备得到的高分子试剂虽然在稳定性方面稍差一些，但是制备方法相对简单，回收和再生容易，因此也具有良好的发展前途。

3.2.3　高分子试剂的种类及应用

如前所述，高分子试剂主要有高分子氧化还原试剂、高分子磷试剂、高分子卤代试剂、高分子烷基化试剂、高分子酰基化试剂等，在本文中针对常用的几种试剂进行简单的说明。

3.2.3.1　高分子氧化还原试剂

高分子氧化还原试剂包括高分子氧化试剂、高分子还原试剂和高分子氧化还原型试剂。在这些试剂参与的反应中存在着电子转移过程。

（1）氧化还原型高分子试剂　氧化还原型高分子试剂是一类既有氧化作用，又有还原功能，自身具有可逆氧化还原特性的一类高分子化学反应试剂。根据其分子活性中心的结构特征，常见的有以下5类，即含醌式结构的高分子试剂、含硫醇结构的高分子试剂、含吡啶结构的高分子试剂、含二茂铁结构的高分子试剂和含多核杂环芳香烃结构的高分子试剂。图3-7中给出了它们的母核结构类型和典型的氧化还原反应，其中的高分子骨架在试剂中一般只起担载活性中心的作用。

高分子氧化还原试剂不仅可用于有机合成反应，还可以用于环境保护领域。以醌型高分子氧化还原试剂为例，它具有选择性氧化作用，在不同条件下可以使不同有机化合物氧化脱氢，生成不饱和键，如使均二苯肼氧化脱氢生成偶氮苯染料中间体［图3-8（a）］，还可以与二氯化钯催化剂组成一个反应体系，以廉价石油工业产品乙烯连续制取在化工上具有重要意义的乙醛［图3-8（b）］。醌型高分子氧化还原反应试剂与Na2CO3和NaOH配成水溶液，可将导入的污染气体H2S氧化成固体硫磺，消除气味，从而在环保方面得到应用［图3-8（c）］。

醌型氧化还原高分子反应试剂还有一些其他用途，如作为厌氧细菌培养时的氧气吸收剂，化学品储存和化学反应中的阻聚剂，彩色照相中使用的还原剂以及用于制作氧化还原试纸等。

（2）高分子氧化试剂　高分子氧化试剂只能用于氧化反应，它在保持试剂氧化活性的前提下，通过高分子化可以降低试剂的挥发性和敏感度，增加其物理和化学稳定性。目前常用的高分子氧化试剂有高分子过氧酸试剂和高分子硒试剂，其结构如图3-9所示。

上述高分子过氧酸稳定性好，不会爆炸，在20℃下可以保存70天，-20℃时可以保存7个月无显著变化。高分子过氧酸可以使烯烃氧化成环氧化合物（采用芳香骨架型过氧酸）或邻二羟基化合物（采用脂肪族骨架过氧酸）。

高分子硒试剂不仅消除了低分子有机硒化合物的毒性和气味，而且还具有良好的选择氧化性。这种高分子氧化试剂可以选择性地将烯烃氧化成为邻二羟基化合物，或者将环外甲基氧化成醛。

（3）高分子还原试剂　高分子还原反应试剂只能进行还原反应。常见的高分子还原试剂主要是在高分子骨架上引入还原性金属有机化合物（如有机锡）［图3-10（a）］，或者还原性基团（如肼类基团）［图3-10（b）］。

高分子锡还原试剂可以将苯甲醛、苯甲酮和叔丁基甲酮等邻位具有能稳定正碳离子基团的含羰基化合物还原成相应的醇类化合物，并具有良好的反应收率和选择性。肼是一种温和的还原性官能团，主要用于不饱和化合物的加氢反应。

3.2.3.2　高分子卤代试剂

高分子卤代试剂能够将卤素原子按照一定要求选择性地转递到反应物的特定部位，其反应得到的卤代烃是重要的化工原料和反应中间体。高分子卤代试剂克服了常用卤化试剂挥发性和腐蚀性较强、容易恶化工作环境并腐蚀设备的缺点，还可以简化反应过程和分离步骤。卤代试剂中高分子骨架的空间和立体效应也使其具有更好的反应选择性。目前常见高分子卤代试剂主要有二卤化磷型、N-卤代酰亚胺型、三价碘型3种，如图3-11。

二氯化磷型高分子氯化试剂的主要用途是从羧酸制取酰氯和将醇转化为氯化烃，其优点是反应条件温和，收率较高，试剂回收后经再生可以反复使用。高分子N-溴代酰亚胺（NBS）可以对羟基或其他活泼氢进行溴代反应，还可以用于对不饱和烃的加成反应以制备饱和双取代卤代烃。相对于小分子同类试剂，高分子NBS试剂的转化率有所降低，原因可能是高分子骨架对小分子试剂有屏蔽作用。经过高分子化后NBS试剂的选择性有所提高。三价碘型高分子卤代试剂主要用于氟代和氯代反应，也用于上述两种元素的加成反应。应当指出，当采用三价碘高分子氟化剂进行氟的双键加成反应时，常常伴有重排反应发生，得到的产物常为偕二氟化合物，应当注意。

3.2.3.3　高分子酰基化试剂

酰基化反应是对有机化合物中氨基、羧基和羟基进行酰化反应，分别生成酰胺、酸酐和酯类化合物。这一类反应是可逆的，为了使反应进行完全，往往要求加入的试剂过量，因此反应后过量试剂以及反应产物的分离就成了合成反应中比较耗时的步骤。高分子酰基化试剂由于其在反应体系中的难溶性，使其在反应后的分离过程相对容易。目前应用较多的高分子酰基化试剂有高分子活性酯和高分子酸酐。

高分子活性酯试剂在结构上分成两部分：高分子骨架和与之相连的酯基（图3-12）。在高分子活性酯中，酰基是通过共价键以活性酯的形式与聚合物中的活泼羟基相连接，生成的高分子活性酯有很高的反应活性，可以与有亲核特性的化合物发生酰基化反应，将酰基转递给反应物。

高分子酸酐也是一种很强的酰基化试剂，其结构如图3-13所示。

高分子活性酯酰基化试剂主要用于肽的合成，它可以将均相的溶液合成转变为固相合成，从而大大提高合成的效率。为了提高收率，活性酯的用量是大大过量的，反应过后多余的高分子试剂用比较简单的过滤方法即可分离，试剂的回收再生容易，可重复使用，反应选择性好。高分子酸酐可以使含有S和N原子的杂环化合物上的胺基酰基化，而对化合物结构中的其他部分没有影响。这种试剂在药物合成中已经得到应用，如经酰基化后对头孢菌素中的氨基进行保护，可以得到长效型抗菌药物。

除了以上介绍的高分子试剂以外，其他类型的高分子试剂还包括高分子烷基化试剂、高分子亲核试剂、高分子缩合试剂、高分子磷试剂、高分子基团保护试剂和高分子偶氮传递试剂。它们的制备方法与前面介绍的方法有相类似的规律，其应用范围也呈日趋扩大之势。

3.2.4　在高分子载体上的固相合成

（1）固相合成法概述　1963年，Merrifield报道了在高分子载体上利用高分子反应合成肽的固相合成法（solid phase synthesis），从而为有机合成史揭开了新的一页。采用常规的液相合成法合成舒缓激肽的九肽化合物，一般需要1年时间才能完成；而Merrifield用他发明的固相合成法合成同样的化合物仅仅用了8天的时间。因此固相合成法以其特有的快速、简便、收率高的特点而引起人们的极大兴趣和关注，获得了飞速发展。

固相合成通常是指利用连接在固相载体上的活性官能团与溶解在有机溶剂中的不同试剂进行连续多步反应，得到的合成产物最终与固相载体之间通过水解进行分离的合成方法。其主要特点是简化了多步骤的合成，可通过快速的抽滤、洗涤进行反应的后处理，避免了液相肽合成中复杂的分离纯化步骤。通过使用大大过量液体反应试剂，可以提高反应产率。目前这种固相合成方法已经广泛应用于多肽、寡核苷酸、寡糖等生物活性大分子的合成研究。某些难以用普通方法合成的大环化合物，以及光学异构体的定向合成等也通过固相合成方法得到解决或改善，极大地推动了合成化学研究的进展。有机固相合成法还是组合化学中的重要基石之一。

有机固相合成是指在合成过程中采用在反应体系中不溶的有机高分子试剂作为载体进行的合成反应，整个反应过程自始至终在高分子骨架上进行。在整个多步合成反应过程中，中间产物始终与高分子载体相连接。在固相合成中，含有双官能团或多官能团的低分子有机化合物试剂首先与高分子试剂反应，以共价键的形式与高分子骨架相结合。这种一端与高分子骨架相接，另一端的官能团处在游离状态的中间产物能与其他小分子试剂在高分子骨架上进行单步或多步反应。反应过程中过量使用的小分子试剂和低分子副产物用简单的过滤法除去，再进行下一步反应，直到预定的产物在高分子载体上完全形成。最后将合成好的化合物从载体上脱下即完成固相合成任务。在图3-14中给出最简单的固相合成示意图。图中—X表示高分子固相合成试剂，X表示连接官能团。

固相合成用的高分子试剂必须具备以下两种结构，即高分子载体以及连接反应性小分子和高分子载体并能够用适当化学方法断键的连接官能团。

高分子载体通常为苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物以及它们的衍生物，如氯甲基树脂、Pam树脂、Waq树脂和氨基树脂等，也有采用聚酯等其他类型的聚合物，甚至可以采用功能化纤维如纸片、棉花等。

连接结构首先要有一定反应活性，能够与参与反应的小分子发生化学反应，并在两者间生成具有一定稳定性的化学键，并要保证在随后的合成反应中该键不断裂，在整个合成过程中十分稳定。其次，生成的连接键又要有一定的化学活性，能够采用特定的方法使其断裂，而不破坏反应产物的结构，保证固相合成反应后可以定量地切割下反应产物。连接结构需要根据固相合成的对象进行选择，由于目前固相合成主要用于多肽、寡核苷酸和寡糖的合成，因此连接用官能团主要为活性酯、酸酐、酰卤、羟基、氨基、氯甲基苯等。此外用于其他有机合成反应的连接分子还有一些双官能团化合物，如含氨基、羟基、巯基、溴、羧基、醛基等的化合物。

（2）多肽的固相合成　在本文中我们以多肽的固相合成来说明有机固相合成的应用。

肽是由多种氨基酸相互之间进行缩合反应形成酰胺键（肽键）构成的。多肽合成对于人工合成蛋白质及核酸有着重要的意义。如蛋白质是由以氨基酸为基本单元，按照一定次序连接而成的各种肽组合构成的，因此人工合成蛋白质必须以肽的合成为起点。在多肽的合成中，保证氨基酸的序列是相当重要的，因此需要大量的基团保护、分离过程，采用有机固相合成则可大大简化这一过程，提高合成效率。

在肽的固相合成中最常用的载体是氯甲基苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，它具有良好的力学性能和理想的活性基团。固相法合成肽的基本步骤如图3-15所示。

首先氨基得到保护的氨基酸与高分子载体（高分子氯甲基苯试剂）反应，分子间脱HCl。产物以酯基的形式与载体相连接，在载体上构成一个反应增长点。然后在保证生成的酯基不破坏的条件下进行脱氨基保护反应，一般是条件温和的酸性水解反应。脱保护的氨基作为进一步反应的官能团。第三步是取另外一个氨基受到保护的氨基酸与载体上的氨基发生酰化反应，或者通过与活性酯的酯交换反应形成酰胺键。反复重复第2步和第3步反应，直到所需要序列的肽链逐步完成。最后用适宜的酸（氢溴酸和乙酸的混合液，或者用三氟乙酸及氢氟酸）水解解除端基保护，并使载体和肽之间的酯基断开制得预期序列的多肽。

用固相合成法合成多肽时，由于是在最后一步反应时才把合成好的肽从载体上脱下来，在此之前的反应中间环节，只需将不溶解的载体及其固化的反应物滤出洗净即可达到纯化的目的，因此在合成的全过程中不需要再精制和提纯。但是为了使每一步反应都能定量进行，以保证生成的肽的序列不发生错误，在反应中氨基酸等反应试剂都是大大过量的，反应过后过量的试剂可以回收再用。固相合成法已经成为多肽的标准合成方法，目前已经广泛采用自动蛋白质合成仪进行多肽的自动合成。此外对多肽和蛋白质的结构分析也往往需要借助于固相合成方法，目前它的应用已经大大超出了原来的范围。

（3）固相合成法在有机合成中的应用　固相合成法在一些特殊拓扑结构的化合物的合成中也有重要的地位，如在化学和数学上都有重要意义的hooplanes化合物或轮烷（rotaxanes），这是一种很特殊的轮形结构。从拓扑学的观点看，这种化合物的合成是非常困难的，甚至得到仅供分析用的微量产品都非常难。固相合成法具有分离纯化相对容易、反应试剂可以大大过量、反应可以多次重复、试剂可以回收等优点，因此是解决上述合成困难的有效方法之一。

如图3-16所示的hooplanel的合成。hooplanel的结构由两部分组成。一是由10个碳原子组成的饱和碳链构成的“轴”，“轴”两端通过醚键与大体积的三苯基甲基相连接，与轮子部分锁定在一起。另一部分由30个碳原子构成的大环构成，大环如同“车轮”一样套在“轴”上。首先以常规合成方法合成其中的大环结构部分，然后将此大环结构通过酯基临时固定到高分子载体上。将此带有大环的高分子载体在适宜的反应条件下与癸二醇（“车轴”）和三苯甲基氯（“螺栓”）一起进行固相反应，按概率推算至少应有小部分癸二醇分子能够插入大环中，并在插入期间与三苯甲基氯反应而“拧紧螺栓”，得到预期产物。大量没有插入大环而又套上“螺栓”的癸二醇反应副产物以及过量的试剂通过过滤和清洗除去，高分子载体上只留下套在一起的产品和仍在“守株待兔”的固化大环。反复重复以上反应过程（>70次），理论上即可产生一定量的固化在载体上的产物。经水解反应将产物与聚合物载体分离；再经纯化除去未反应的大环化合物，即可得到hooplanel。