科学家发现，基因对个体生理和心智寿命有着重要的影响。其中，有两个基因表现得最为明显，因为截止到目前，它们的影响作用表现得最为显著和突出。这两个基因分别是载脂蛋白E（APOE）和淀粉样前体蛋白（APP）。这两种基因的其中一种变体能够让个体在年轻的时候就患上阿尔茨海默病，而另一种形式的变体却能够延长个体寿命，降低个体罹患阿尔茨海默病的风险。这两种基因同样受到饮食和生活方式的影响，它们与人体内的铁元素相互作用，会强化铁元素对大脑的影响。尽管影响个体生理和心智寿命的基因不只有这两个，但APOE和APP尤其值得我们仔细分析和了解。

心智长寿基因APOE：载脂蛋白E

APOE有三个变体：e2，e3和e4。每个人都会携带两个APOE副本，每一个副本都有可能是上述三个变体中的任意一种形式（人体携带APOE副本的可能形式有六种：e2/e2，e2/e3，e2/e4，e3/e3，e3/e4和e4/e4）。在世界人口中，携带e3变体的人群是最普遍的，携带e3变体的人群大约占世界人口的60%～90%。

APOE对人体寿命的影响主要表现在两个方面：一是e4变体的负面作用，二是中等程度的e2变体的正面作用（e4变体在百岁老人中很少表达出来）。对人体健康有较大消极影响作用的APOE副本是e3/e4和e4/e4，前者会将个体罹患阿尔茨海默病的风险提高了两到三倍，而后者则会将个体罹患阿尔茨海默病的风险提高十倍之多。

在美国，携带e4/e4基因副本的人数大约占总人口的2%，但他们占阿尔茨海默病患者总数的比例为15%。有意思的是，一些少数族群，包括非洲后裔通常免受这一基因变体的负面影响。尽管非洲人携带e4基因副本的比例最高，但他们患上阿尔茨海默病的风险最低。而同样携带e4基因副本，非裔美国人和西班牙裔美国人罹患神经退行性疾病的风险也要低于美国白人。

除了会提高大多数族群罹患神经退行性疾病的风险，e4变体还与其他健康问题相关，如动脉粥样硬化、端粒缩短及中风等。

近来有越来越多的研究证据表明，APOE承担着将铁元素运输到大脑的作用。随着科学研究的不断推进，在2015年年中，APOE和铁元素之间的关系已接近明朗化。阿尔茨海默病研究（阿尔茨海默病的神经影像学研究）国际研讨会发表了一项针对阿尔茨海默病长达70年的研究结果。按照认知能力受损的状况，这一研究将研究对象分为了三组：认知能力未受损者、认知能力轻度受损者和阿尔茨海默病患者。结果发现，脑脊液中的血铁水平能够有效预测个体认知能力的受损情况，即血铁含量越高，人体认知能力的下降越快，也越容易罹患神经退行性疾病。研究者进一步发现，对于携带e4变体的个体来说，他们脑脊液中的血铁水平会高出一般水平。有越来越多的研究证实，e4变体会增加大脑的铁元素负担，带来细胞损伤、组织受损和斑块形成等问题。

心智长寿基因APP：淀粉样前体蛋白

APP变异是造成阿尔茨海默病患者脑内老年斑（β-淀粉样蛋白积聚形成的斑块）形成的主要原因。20世纪80年代，科学家在研究唐氏综合征的时候发现了APP。APP位于第21号染色体上，唐氏综合征患者第21号染色体上表现出三种现象。APP的三个基因副本会产生过量的淀粉样前蛋白，加速β-淀粉样蛋白斑块的形成，这也解释了为什么患有唐氏综合征的个体常常在三四十岁的时候就早早地患上了阿尔茨海默病。

β-淀粉样蛋白的产生也受环境因素的调节。正如我们在第2章中所提到的，机体要对环境因素做出反应。所以，人体内存在调节传感器和控制器（类似于恒温器），能够根据环境信息做出适当的反应。例如，人体内与铁元素有关的基因会受到感受器探测到的铁元素的影响，反过来，这些基因也会以开放和关闭，或其他方式来对环境中的铁元素做出反应。

截止到目前，在人类基因组20 000多个蛋白质编码的基因中，只有不到20个（千分之一）基因受铁元素作用的特定系统调控，它们被称为铁反应元件。换句话说，这些铁反应元件很罕见，并且只对人体调节铁元素的特定部位做出反应。这千分之一的基因中就包括APP。

铁反应元件是这样工作的：随着细胞内的铁元素含量升高，APP蛋白大量产生。最近一项研究表明，APP蛋白负责将神经元中的铁元素运送出来。这一发现和其他研究一起证实了APP的保护作用，即头脑中的APP会保护我们的细胞和组织不受铁氧化作用的侵害。

2012年，冰岛科学家针对APP的研究有了新发现，这一发现颠覆了以往科学家对阿尔茨海默病的相关研究。由于冰岛人口很少（大约有32万人），基因库相对独立和分离，对冰岛人的基因研究相对容易实现。科学家们分析了冰岛人的基因组数据发现，那些在各自年龄组中认知能力表现尤为出色的一小部分人都含有一个特定的APP变体（科学家称之为A673T）。这一变体能够为人体提供长达十年的保护，可以有效帮助人体应对认知能力下降的风险，大大提高人体寿命。APOE的e4变体对人体健康有很大的负面影响，而A673T则能够抵消掉e4变体的消极作用。

同样，APP这一具有保护性作用的变体极其罕见。目前，这种变体主要存在于冰岛和斯堪的纳维亚种群，每200人中才有1人携带这种基因变体。尽管冰岛和斯堪的纳维亚人罹患阿尔茨海默病的风险也位居世界最高水平之列，他们的心智寿命也未能得到充分的发展。APP变体使得这些国家的部分居民有着惊人的生理寿命和出色的心智寿命，这一事实说明，受APP影响的神经退行性疾病是决定这些人身心寿命唯一且最重要的因素。

阿尔茨海默病的根源：APOE+APP+铁

目前，我们掌握的全部信息足以使我们针对一般的阿尔茨海默病建构出一个简要全面的模型，这一模型能够帮助我们了解这种疾病，大幅度降低患病风险。根据已掌握的信息，我们可以提供一些新的应对阿尔茨海默病的方法。这里要介绍的方法主要依据的是APP的主要作用是保护大脑这一观点。在接下来要介绍的这一简要模型中，APOE和APP被作为了主要的基因变量，铁元素是首要的环境变量。APOE、APP和环境因素的相互作用主要有以下几点。

◆认知衰退的过程始于体内存积的大量铁元素，或是APOE变体e4向大脑运送的大量铁元素（也有可能是两者的共同作用，这样会造成双重的负面影响）。

◆随着铁元素存积增多，APP蛋白也在不断增多，以保护大脑内的细胞和组织。

◆如果将过量的铁元素比喻成家中用于点火的火柴，那么APP就像是一个小型灭火毯。铁元素反应元件感受器和APP感受到火（铁元素）的存在后就会产生APP蛋白，用以熄灭不断点燃的火柴。

◆接下来，起到清洁作用的特殊细胞就会开始工作，它们会清理掉上一步留下的一片狼藉。一小部分的灭火毯（APP）会被剪下丢弃。丢弃的一小部分就是β-淀粉样蛋白——形成大脑老年斑（β-淀粉样蛋白沉积形成的斑块）的罪魁祸首。起到剪裁作用的酶会在细胞中发挥其他作用，而剪下的APP对人体而言没有任何意义，甚至可能给人体造成附带损伤。

◆火势爆发后继而被扑灭，随着这一过程的继续，灭火毯片段就会点滴堆积起来。如果火情基本得到控制，人体就几乎不会再产生APP蛋白，积聚起来的APP灭火毯数量就会很少。

◆A673T变体让APP能够抵抗酶的剪裁作用，从而延缓β-淀粉样蛋白的产生和积聚速度。

◆随着β-淀粉样蛋白的积聚，功能性脑细胞就会被杀死和替代。

◆为了应对体内堆积起来的垃圾，负责清洁作用的细胞数量也会以惊人的速度不断增加。这些细胞频繁复制以跟上垃圾增长的速度，然而不断的繁殖会缩短它们的端粒。当端粒缩短到一定程度时，这些细胞就会停止繁殖和工作，人体内的垃圾就会越积越多。

这一过程的负面效应起初看上去微不足道，但这些效应逐年累加，在人到了七八十岁的时候便会显现出来。上述模型调和了关于APP的两个截然相反的观念，帮助人们理解了APP在阿尔茨海默病发病过程中的作用。对于APP，一种观念认为它能保护大脑免受环境的侵扰和伤害，而另一种观念则认为阿尔茨海默病的病变过程与APP的保护无关，而与感染和炎症有关。这里需要再次运用AP规则进行解释，我们知道保护功能是长期作用的结果，APP的一般变体既能保护又会伤害大脑。而考虑到“基因+环境=性状”这一关键规则，我们可以确定，饮食中的铁元素与APP共同构成了影响大脑的关键环境因素。所以，在这里我们可以说：一般APP变体+过量的铁元素=阿尔茨海默病。

与一般APP变体不同，即罕见的、具有保护作用的APP变体能够显著降低人们罹患阿尔茨海默病的风险。同样，降低饮食中的铁元素含量也能够影响等式中环境因素的权重，从而降低人们患上阿尔茨海默病的风险。明晰这一点对我们来说尤为重要，因为99%的人携带的都是APP的一般变体。对我们来说，降低罹患阿尔茨海默病的最佳方式是调整环境因素，减少铁元素的摄入量。