攻下元都北京后，朱元璋的部下搜罗来元宫中大批的珍宝玩物，运到应天府，晋献给明太祖。明太祖想自己从一个不名一文的穷小子开始，十多年时间就成了富拥天下的皇帝，眼下又拥有如此众多的宝物，自是喜不胜收，忙叫来马皇后一同玩赏。谁知马皇后见了，却不屑一顾地说：“元朝就是因为有了这些而不能保住国家，陛下不是自有宝物，要这些做什么呢？”明太祖闻言一怔，喃喃道：“朕知皇后说的是以贤士为宝物啊！”马皇后见皇夫醒悟，忙拜贺道：“陛下有此宝物可得天下，臣妾恭贺陛下！妾与陛下起于贫贱，今贵为帝后，最怕生出骄纵奢侈，危亡起于细微，愿陛下以贤士为宝物！”此后，性情自负而多疑的明太祖，之所以在打下江山后还能任用贤臣，不能不说与马皇后的劝导有关。
马皇后不但劝皇夫以贤德治国，自己也以贤德勤治后宫，用自己的一言一行，倡导后宫嫔妃节俭仁慈的风尚。马皇后喜读古代史书，也常用古训来教导别人，她认为宋代多贤后，因此命女史官摘录她们的言行家法，用来传示后宫众嫔妃，有人感慨道：“宋代的皇后也太过于仁厚了！”马皇后正色道：“过于仁厚，不比刻薄好么？”众人无话可说。
明太祖的衣履饮食，马皇后都亲自料理省视，而她自己则布衣淡食，极其俭朴，衣服穿破了也舍不得丢弃，常要补好再穿，虽然位居极贵，但她决不忘记贫贱时和战争年代养成的好习惯。对妃嫔宫人的子女，她却一点也不小器，都派给了丰厚的生活待遇；对宫中下人她也关心备致，常送些衣物食品，以示体恤；每逢文武官员夫人入朝，她都不忘了送些礼品，并与她们寒喧交谈，就象对待家人。这样一来，宫廷内外的人对马皇后都十分尊敬。明太祖也盛赞她道：“贤后可与当年唐太宗的长孙皇后相比，毫不逊色！”马皇后回答说：“妾闻夫妇相保易，君臣相保难，陛下不忘同贫贱的妾身，愿也勿忘同艰难的群臣。妾只求无愧于心，哪里敢与贤德的长孙皇后相比呀！”她不但自己谦和崇贤，而且时时不忘提醒大功告成的皇夫，真不愧为一个津心佐夫治国的好皇后。
马皇后深知忠臣贤士对朝廷的重要性，因而十分注意以一个女性的细心来关心他们。每日早朝议事，若事情较多就常常要延续至晌午，这时奏事官吏按惯例就在殿廷上用午餐。一天，马皇后命宦官取来奏事官吏午餐的菜肴品尝，她觉得味道欠佳，随即向明太祖建议：“人主奉宜薄，而养贤宜厚，否则怎能笼络贤德之士！”明太祖深以为然，就下令管理膳食的光禄寺卿改善官员们工作午餐的品质。虽是一桩小事，却使官员们十分感激马皇后对他们的重视和关心，当然也就更加尽力于朝廷。
一次，明太祖巡视太学回官后，马皇后关切地问：“太学有多少生徒？”太祖说有数千。马皇后又问道：“人才可谓众多，可他们有朝延供给食用，而他们的妻子儿女谁来供养呢？”大学生是朝廷培养的一批有才之士，他们在太学中学习期间，一应生活用度均由朝廷供给，但没有另外的俸银，他们的家人由谁供养，这问题过去倒是没有哪个朝廷顾及过。经由马皇后一提起，也引起了明太祖的重视，于是诏令特设“红板仓”，贮积粮食，赐给文学生家属，太学生从此无后顾之忧，一心治学，成为日后的栋梁之材。
马皇后不但有贤德，而且有才能，她广读经史，学问渊博，太祖所有的札记，都由她亲自执笔记下。每当太祖有所感慨和言论，她都仔细地记录下来，无论事态如何复杂，均能排布得条理分明，毫无疏漏之处。
明太祖为了报答马皇后的美德与佐治之功，数次提议赐予皇后族人以高官厚禄，马皇后总是坚决谢绝，她说：“外戚干政，易乱朝纲，官职恩赐外家，实非遵法！”因此，明代外戚虽然也享受高爵厚赐，但一般不授以高职，严禁干预政事，这规矩就是马皇后订下来的。
鉴于汉、唐两代的祸乱，多由宦官参政而引起，善于以史为镜的马皇后特别在这方面给明太祖出了主意。因此，明朝廷严格规定，内臣不得兼任外臣文武官职，不得着外臣冠服，不得与外廷诸司有文书往来，并在宫门前竖下铁牌，上写着：“内臣不得干预政事，犯者斩！”如此一来，杜绝了宦官乱政之弊。
明太祖朱元璋起于贫贱，生世坎坷，因而，表面上虽然睿智英明，豁达神武，但骨子里却藏着猜忌和苛刻。幸而身旁有一个仁慈宽厚的马皇后，常常遇事劝谏，减少了不少刑戮，挽救了无数的无辜受疑者，赦免大学士宋谦就是一个典型。
宋谦是元末明初的著明文人学士，明代开国时的许多典章制度、礼乐刑政文典都是出自他的手笔，被明太祖尊称为“开国文臣之首”。他曾经辅佐明太祖十九年，于洪武十年，也就是他六十八岁时告者还乡，回到青萝山中隐居。
三年以后，朝中大臣胡惟庸因图谋不轨被诛，宋谦的孙子宋慎因与胡惟庸关系密切而受株连被杀，宋谦因曾经教授胡惟庸经书也遭到明太祖的怀疑，七十二岁高龄的他被逮捕押到京城，命在旦夕。马皇后闻讯后，向太祖进言道：“宋先生曾经讲学宫中，一字为师，终身不移。民家为子延师，尚以礼全终始，何况天子呢？况且他隐居青萝山中，还能有什么施展？”太祖自负地说：“这个你不知道，此老儿不甘寂寞，虽隐居青萝山，但四方前去求教者络绎不绝，受业者遍及天下，倘有异志，如何得了！”他拒绝了马皇后的说情，马皇后沉默不语。
第二天，马皇后侍奉太祖午膳，摆出的全是素食，不见酒肉，太祖问是何故，马皇后垂泪答称：“妾为宋先生作福事啊！”明太祖不由得侧然心动，于是赦令宋廉不死，而流放茂州。
马皇后的仁慈不但保护了重臣，同时也荫及了平民百姓。吴兴有一巨富叫沈万三，据说他家有一个奇妙的“聚宝盆”，能呼金唤银，因而家中金银堆积如山，沈万三性情豪爽浮躁，很喜欢显示自家的财力。在明朝开国之初修筑京城城墙时，他主动要求替朝廷分担一半的工程，因当时朝廷财力不足，就批准了他的请求。谁知，沈万三仗着财物富足，又调用方便，竟然比朝廷组织的工程还先完成，使得明太祖深感脸上无光。
明太祖正想找借口惩治一下沈万三的时候，好大喜功的沈万三又申请犒劳皇家军队，明太祖闻言大怒，叱道：“何等匹夫，意想犒赏天子之军，居心不正，实为乱民，诛！”
马皇后却认为，虽然沈万三性过狂妄，但不至于获死罪，于是进谏道：“妾闻国法是用来诛杀不守法的人，并不是用来惩罚国君不赏识的人。沈万三虽然狂妄，却未犯法，不当诛之。”明太祖觉得言语有理，也就没有诛杀沈万三，只是利用他的财力，派他去戍守云南边区。
据说浦江有一个郑谦，家族和睦，十代同堂，名传道还，当地人都称他家是“义门”，郡守也表彰他们家族的融洽和乐，赐予一块“天下第一家”的匾额。明祖听说此事后，颇感兴趣，特意把郑谦召到京城相见，问他家中人口共有多少，郑谦回答说：“一千有余。”明太祖赞叹说：“一千多人同居共食，同心合力，世所罕有，确实是天下第一家啊！”于是赐给了他丰厚的礼品让他回去。
马皇后在屏后听了他们的对话，心有不安，连忙传话给明太祖：“陛下当初一人举事，尚得天下；郑谦家千余人，倘若举事，不是太容易了吗！”明太祖不免为之一惊，急命中官再召郑谦，问他道：“你治理家族，也有什么方法可循么？”郑谦回答说；“没有别的，只是不听妻子的话罢了。”明太祖听了释然一笑，不再追究，安心地放他回家了。这一次，明太祖虽然没有完全接受马皇后的意见，却又恰恰表现出他对马里后的重视，他认为自己之所以成功，离不开妻子的辅佐，既然郑谦从不听从妻子的话，便认定他成不了大气候。
洪武十五年八月，历尽磨难，也殚尽心力的马皇后染上了重病，试治无效后，她坚持不肯再服药，明太祖苦苦劝求，她则说：“生死有命，我病已不治，服药何用！”躺在病榻上，她念念不忘地反复叮嘱皇夫：“愿陛下求贤纳谏，慎终如始，子孙宜贤，臣民得所！”然后，又把诸位王子公主叫到身边来，嘱咐说：“生长富贵之中，当知蚕桑耕作之不易，当为天地惜物，且为生民惜福！”走到了生命的最后一刻，她仍然不忘以她的贤德影响着她的丈夫和子女，为着国家躁心不已。不久，马皇后愤然长逝，享年五十一岁，匆匆走完了她从孤女到母仪天下的沧桑一生。
明太祖失去了同甘共苦的结发妻子，也失去了他得力的助手，悲痛之情，无以言表。为了永远追念可敬可爱的马皇后，明太祖竟然决定不再立后。后宫宫人也十分感念马皇后的贤德，特地作了一首歌来纪念这位贤淑仁慈的皇后，歌词是这样的：
我后圣慈，化行家邦；
抚我育我，怀德难忘。
怀德难忘，于万斯年；
毖彼泉下，悠悠苍天。